Hodnocení vývoje nevirapinem indukovaných mutací u pacientů s HIV zahajujících nebo ukončujících kombinovanou antiretrovirovou terapii

Klinická studie HIVNET 012 demonstruje nákladově efektivní strategii prevence přenosu HIV z matky na plod. V této studii byla těhotným ugandským ženám podána jedna dávka 200 mg nevirapinu na začátku porodu a jedna dávka 2 mg/kg jejich kojencům do 72 hodin po narození (1). Vzhledem k účinnosti, jednoduchosti a nízkým nákladům tohoto režimu Světová zdravotnická organizace nedávno doporučila zavedení tohoto režimu jako jednu z několika možností prevence přenosu HIV z matky na plod v prostředí s omezenými zdroji.

Farmakokinetické studie prokázaly, že 200 mg nevirapinu podaných matce během porodu vede ke koncentraci >100 mg/ml (10násobek in vitro IC50) u novorozence. Eliminace nevirapinu je prodloužena jak u matek, tak u kojenců s mediánem t½ 36,8 až 65,7 hodin. Podání 200 mg perorálně matce a jednorázová perorální dávka 2 mg/kg kojenci za 48–72 hodin udržuje sérovou koncentraci u kojenců > 100 mg/ml po dobu 7 dnů života (2, 3)

Časné studie prokázaly, že použití nevirapinu v monoterapii vedlo k rychlé selekci mutací rezistentních na nevirapin (4). To bylo spojeno se ztrátou antivirové aktivity a návratem virové zátěže na výchozí hodnoty během 12 týdnů. Velmi brzy se ukázalo, že nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy jsou léky s nízkou genetickou bariérou a že jediná mutace v genu reverzní transkriptázy vyvolává vysokou úroveň fenotypové rezistence (5). Podobně, když byl nevirapin použit v kombinaci s jedním nukleosidem a došlo k neúplné supresi virové replikace, objevila se rezistence na nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (6).

Naproti tomu při použití jako součást trojité antiretrovirové kombinace a úspěšné inhibici virové replikace na <50 kopií/ml byla virová odpověď zachována u 50 % pacientů po dobu 48 týdnů (7, 8, 9, 10). Pokud však dojde ke ztrátě virologické kontroly, rezistence na nevirapin se rychle objeví u 50–100 % pacientů (11). Není jasné, zda se tyto mutace vyvinuly během počátečního potlačení replikace virové nálože nebo během obnovení virémie se selháním.

Vzhledem k farmakokinetice nevirapinu u těhotných žen a kojenců byla vznesena obava, že matka a dítě budou vystaveni monoterapii nevirapinem po dobu jednoho až několika dnů a že by mohlo dojít k selekci rezistentních mutantů, které by tuto strategii dlouhodobě omezovaly. Ve skutečnosti nedávná dílčí analýza kohorty HIVNET 012 zjistila mutace rezistentní na nevirapin u 21/111 (19 %) žen testovaných 6-8 týdnů po porodu. K103N byla nejčastější mutace. U žen s nejvyšší výchozí virovou zátěží se mutace rozvinuly častěji. Mutace rezistentní na nevirapin byly také detekovány u 11/24 nebo (46 %) infikovaných kojenců ve věku 6-8 týdnů. Na rozdíl od matek byl nejčastěji detekován Y181C.

Podobně byla mutace rezistence K103N detekována 6 týdnů po podání nevirapinu u 3/15 (20 %) žen ve studii HIVNET006 fáze I/II. Mělo stejné dávkovací schéma nevirapinu jako HIVNET012 (12).

Byly k dispozici nové informace na základě nedávných údajů z postmarketingového sledování objasňujících rizikové faktory pro těžkou život ohrožující a fatální hepatotoxicitu nevirapinu. Ženy s počtem CD4 > 250 buněk mm3 na začátku léčby, včetně těhotných žen, které jsou chronicky léčeny na infekci HIV, mají podstatně vyšší riziko (12násobné) hepatotoxicity, která byla v některých případech smrtelná. Největší riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních příhod nastává během prvních 6 týdnů léčby. Riziko však přetrvává i po této době a pacienti by měli být prvních 18 týdnů léčby pečlivě sledováni. Z tohoto důvodu nebudou ženy s CD4 > 250/mm3 zahrnuty do cíle 1 této studie.

Hypotéza

Rezistence na nevirapin se vyvinula u žen a kojenců v kohortách HIVNET 006 a 012 v důsledku použití látky s dlouhým t½ jako monoterapie u jedinců s vysokou virovou zátěží.

Cíl 1 Prokázat, že rezistence na nevirapin se nevyvine u pacientů infikovaných HIV, pokud je použit jako součást trojité antiretrovirové kombinované terapie mezi zahájením léčby a supresí HIV RNA na <1000 kopií/ml.

Cíl 2 Prokázat, že rezistence na nevirapin se nevyvine, když pacienti s potlačenou HIV RNA přeruší kombinovanou antiretrovirovou léčbu obsahující nevirapin.