Een evaluatie van de ontwikkeling van door nevirapine geïnduceerde mutaties bij hiv-patiënten die antiretrovirale combinatietherapie starten of stopzetten

De klinische studie HIVNET 012 demonstreert een kosteneffectieve strategie om overdracht van HIV door moeder en foetus te voorkomen. In deze studie werd een enkele dosis van 200 mg Nevirapine gegeven aan zwangere Oegandese vrouwen bij het begin van de bevalling en een enkele dosis van 2 mg/kg aan hun baby's binnen 72 uur na de geboorte (1). Gezien de doeltreffendheid, eenvoud en lage kosten van dit regime, heeft de Wereldgezondheidsorganisatie onlangs de implementatie van dit regime aanbevolen als een van de vele opties voor het voorkomen van overdracht van hiv door de moeder en de foetus in omgevingen met beperkte middelen.

Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat 200 mg Nevirapine toegediend aan de moeder tijdens de bevalling resulteert in concentraties >100 mg/ml (10 keer de in vitro IC50) bij de pasgeborene. De eliminatie van nevirapine is verlengd bij zowel moeders als zuigelingen met een mediane t½ van 36,8 tot 65,7 uur. Toediening van 200 mg oraal aan de moeder en een enkele orale dosis van 2 mg/kg aan het kind na 48-72 uur, handhaaft de serumconcentratie bij het kind >100 mg/ml gedurende 7 levensdagen (2, 3)

Vroege onderzoeken toonden aan dat het gebruik van nevirapine als monotherapie resulteerde in een snelle selectie van nevirapine-resistente mutaties (4). Dit ging gepaard met verlies van antivirale activiteit en terugkeer van de virale belasting naar de uitgangswaarde binnen 12 weken. Al snel bleek dat de non-nucleoside reverse transcriptase-remmers geneesmiddelen waren met een lage genetische barrière en dat een enkele mutatie in het reverse transcriptase-gen een hoge mate van fenotypische resistentie induceerde (5). Evenzo, wanneer nevirapine werd gebruikt in combinatie met een enkele nucleoside, en er was onvolledige onderdrukking van virale replicatie, ontstond er resistentie tegen de niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (6).

Daarentegen, wanneer gebruikt als onderdeel van een drievoudige antiretrovirale combinatie en er een succesvolle remming van virale replicatie was tot <50 kopieën/ml, bleef de virale respons bij 50% van de patiënten behouden tot 48 weken (7, 8, 9, 10). Maar nogmaals, wanneer de virologische controle verloren gaat, ontstaat snel resistentie tegen Nevirapine bij 50-100% van de patiënten (11). Het is onduidelijk of deze mutaties zich al dan niet ontwikkelden tijdens de initiële onderdrukking van de replicatie van de virale belasting of tijdens het herstel van viremie met falen.

Gezien de farmacokinetiek van nevirapine bij zwangere vrouwen en zuigelingen, was er bezorgdheid dat moeder en kind één tot meerdere dagen zouden worden blootgesteld aan nevirapine monotherapie en dat de selectie van resistente mutanten deze strategie op de lange termijn zou kunnen beperken. Een recente subanalyse van het HIVNET 012-cohort vond zelfs nevirapine-resistente mutaties bij 21/111 (19%) van de geteste vrouwen 6-8 weken na de bevalling. De K103N was de meest voorkomende mutatie. Vrouwen met de hoogste baseline viral load ontwikkelden de mutaties vaker. Nevirapine-resistente mutaties werden ook gedetecteerd bij 11/24 of (46%) van de geïnfecteerde baby's na 6-8 weken. In tegenstelling tot de moeders werd de Y181C het meest aangetroffen.

Evenzo werd de K103N-resistentiemutatie 6 weken na toediening van Nevirapine gedetecteerd bij 3/15 (20%) vrouwen in de HIVNET006 fase I/II-studie. Deze had hetzelfde Nevirapine doseringsschema als HIVNET012 (12).

Er is nieuwe informatie beschikbaar gekomen op basis van recente postmarketingsurveillancegegevens die de risicofactoren voor ernstige levensbedreigende en fatale hepatotoxiciteit met nevirapine ophelderen. Vrouwen met CD4-tellingen > 250 cellen mm3 bij aanvang van de therapie, waaronder zwangere vrouwen die chronisch worden behandeld voor hiv-infectie, lopen een aanzienlijk hoger risico (12 maal) op hepatotoxiciteit, die in sommige gevallen fataal is. Het grootste risico op ernstige en mogelijk fatale leveraandoeningen doet zich voor tijdens de eerste 6 weken van de behandeling. Het risico blijft echter bestaan ​​na deze periode en patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de behandeling nauwlettend te worden gevolgd. Om deze reden worden vrouwen met CD4 > 250/mm3 niet opgenomen in doelstelling 1 van dit onderzoek.

Hypothese

Resistentie tegen nevirapine ontwikkelde zich bij vrouwen en zuigelingen in de HIVNET 006- en 012-cohorten als gevolg van het gebruik van een middel met een lange t½ als monotherapie bij personen met een hoge virale belasting.

Doelstelling 1 Aantonen dat nevirapineresistentie zich niet ontwikkelt bij hiv-geïnfecteerde patiënten bij gebruik als onderdeel van een drievoudige antiretrovirale combinatietherapie tussen het begin van de behandeling en de onderdrukking van hiv-RNA tot <1000 kopieën/ml.

Doelstelling 2 Aantonen dat er geen resistentie tegen nevirapine ontstaat wanneer patiënten met onderdrukt HIV-RNA stoppen met antiretrovirale combinatietherapie die nevirapine bevat.