Uma avaliação do desenvolvimento de mutações induzidas por nevirapina em pacientes com HIV iniciando ou descontinuando a terapia antirretroviral combinada

O ensaio clínico HIVNET 012 demonstra uma estratégia econômica para prevenir a transmissão materno-fetal do HIV. Neste estudo, uma dose única de 200 mg de Nevirapina foi dada a mulheres grávidas de Uganda no início do trabalho de parto e uma dose única de 2 mg/kg a seus bebês dentro de 72 horas após o nascimento (1). Dada a eficácia, simplicidade e baixo custo deste regime, a Organização Mundial de Saúde recentemente recomendou a implementação deste regime como uma das várias opções para a prevenção da transmissão materno-fetal do HIV em locais com recursos limitados.

Estudos farmacocinéticos demonstraram que 200 mg de Nevirapina administrados à mãe durante o trabalho de parto resultam em concentrações >100 mg/mL (10 vezes a IC50 in vitro) no recém-nascido. A eliminação da nevirapina é prolongada em mães e bebês com t½ mediana de 36,8 a 65,7 horas. A administração de 200 mg por via oral à mãe e uma dose oral única de 2 mg/kg ao lactente em 48-72 horas, mantém a concentração sérica nos lactentes > 100 mg/ml até 7 dias de vida (2, 3)

Estudos iniciais demonstraram que o uso de monoterapia com Nevirapina resultou em uma seleção rápida de mutações resistentes à Nevirapina (4). Isso foi associado à perda de atividade antiviral e retorno da carga viral à linha de base em 12 semanas. Logo apareceu que os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa eram drogas com baixa barreira genética e que uma única mutação no gene da transcriptase reversa induzia um alto nível de resistência fenotípica (5). Da mesma forma, quando a Nevirapina foi usada em combinação com um único nucleosídeo e houve supressão incompleta da replicação viral, surgiu resistência ao inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (6).

Em contraste, quando usado como parte da combinação antirretroviral tripla e houve inibição bem-sucedida da replicação viral para <50 cópias/ml, a resposta viral foi mantida em 50% dos pacientes até 48 semanas (7, 8, 9, 10). No entanto, novamente quando o controle virológico é perdido, a resistência à Nevirapina surge rapidamente em 50-100% dos pacientes (11). Não está claro se essas mutações se desenvolveram ou não durante a supressão inicial da replicação da carga viral ou durante o rebote da viremia com falha.

Dada a farmacocinética de Nevirapina em mulheres grávidas e lactentes, foi levantada a preocupação de que mãe e filho seriam expostos à monoterapia de Nevirapina por um a vários dias e que a seleção de mutantes resistentes poderia surgir limitando essa estratégia a longo prazo. De fato, uma subanálise recente da coorte HIVNET 012 encontrou mutações resistentes à Nevirapina em 21/111 (19%) das mulheres testadas 6-8 semanas após o parto. O K103N foi a mutação mais comum. As mulheres com a carga viral basal mais alta desenvolveram as mutações com mais frequência. Mutações resistentes à nevirapina também foram detectadas em 11/24 ou (46%) das crianças infectadas com 6-8 semanas. Em contraste com as mães, o Y181C foi o mais comumente detectado.

Da mesma forma, a mutação de resistência K103N foi detectada 6 semanas após a administração de Nevirapina em 3/15 (20%) mulheres no ensaio HIVNET006 fase I/II. Este tinha o mesmo esquema de dosagem de Nevirapina que o HIVNET012 (12).

Novas informações foram disponibilizadas com base em dados recentes de vigilância pós-comercialização, esclarecendo os fatores de risco para hepatotoxicidade grave com risco de vida e fatal com nevirapina. Mulheres com contagens de CD4 > 250 célulasmm3 no início da terapia, incluindo mulheres grávidas recebendo tratamento crônico para infecção por HIV, apresentam risco consideravelmente maior (12 vezes) de hepatotoxicidade, que em alguns casos foi fatal. O maior risco de eventos hepáticos graves e potencialmente fatais ocorre nas primeiras 6 semanas de tratamento. No entanto, o risco continua após esse período e os pacientes devem ser monitorados de perto durante as primeiras 18 semanas de terapia. Por esse motivo, mulheres com CD4 > 250/mm3 não serão incluídas no Objetivo 1 deste estudo.

Hipótese

A resistência à nevirapina se desenvolveu em mulheres e bebês nas coortes HIVNET 006 e 012 como consequência do uso de um agente com t½ longo como monoterapia em indivíduos com altas cargas virais.

Objetivo 1 Demonstrar que a resistência à Nevirapina não se desenvolve em pacientes infectados pelo HIV quando usados ​​como parte da terapia de combinação antirretroviral tripla entre o início do tratamento e a supressão do RNA do HIV para <1.000 cópias/ml.

Objetivo 2 Demonstrar que a resistência à nevirapina não se desenvolve quando os pacientes com supressão do RNA do HIV descontinuam a terapia antirretroviral combinada que contém nevirapina.