抗レトロウイルス併用療法を開始または中止する HIV 患者におけるネビラピン誘発変異の発生の評価

HIVNET 012 臨床試験は、母親の胎児への HIV 感染を防ぐための費用対効果の高い戦略を実証しています。 この研究では、分娩開始時にウガンダの妊婦にネビラピン 200 mg を単回投与し、出生後 72 時間以内の乳児に 2 mg/kg を単回投与しました (1)。 この療法の有効性、簡素さ、低コストを考慮して、世界保健機関は最近、リソースが限られた状況での母親の胎児への HIV 感染を防ぐためのいくつかの選択肢の 1 つとしてこの療法の実施を推奨しました。

薬物動態研究では、分娩中に母親に投与された 200 mg のネビラピンにより、新生児の濃度が > 100 mg/mL (in vitro IC50 の 10 倍) になることが実証されています。 ネビラピンの排泄は母親と乳児の両方で延長され、t1/2 の中央値は 36.8 ～ 65.7 時間です。 母親に 200 mg を経口投与し、48 ～ 72 時間後に乳児に 2 mg/kg を単回経口投与すると、生後 7 日間乳児の血清濃度が 100 mg/ml 以上に維持されます (2、3)。

初期の研究では、ネビラピン単独療法の使用により、ネビラピン耐性変異が迅速に選択されることが実証されました (4)。 これは、12 週間以内に抗ウイルス活性が失われ、ウイルス量がベースラインに戻ることと関連していました。 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は遺伝的障壁が低い薬剤であり、逆転写酵素遺伝子の単一変異が高レベルの表現型耐性を誘導することがすぐに明らかになりました(5)。 同様に、ネビラピンを単一のヌクレオシドと組み合わせて使用​​し、ウイルス複製の抑制が不完全であった場合、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対する耐性が出現しました(6)。

対照的に、抗レトロウイルス薬の 3 剤併用の一部として使用し、ウイルス複製を 50 コピー/ml 未満まで阻害することに成功した場合、ウイルス応答は 48 週間（7、8、9、10）まで患者の 50% で維持されました。 しかし、再びウイルス学的制御が失われると、患者の 50 ～ 100% でネビラピンに対する耐性が急速に出現します (11)。 これらの変異がウイルス量複製の初期抑制中に発生したのか、それともウイルス血症の失敗によるリバウンド中に発生したのかは不明である。

妊婦と乳児におけるネビラピンの薬物動態を考慮すると、母子がネビラピン単独療法に1～数日間さらされることになり、耐性変異体の選択が生じてこの戦略が長期的に制限される可能性があるという懸念が生じた。 実際、HIVNET 012コホートの最近のサブ分析では、出産後6～8週間で検査を受けた女性111人中21人（19％）にネビラピン耐性変異が見つかった。 K103N は最も一般的な変異でした。 ベースラインウイルス量が最も高い女性は、より頻繁に変異を発症しました。 ネビラピン耐性変異も、6～8週目の感染乳児の11/24または(46%)で検出された。 母親とは対照的に、Y181C が最も多く検出されました。

同様に、K103N 耐性変異は、HIVNET006 第 I/II 相試験において、ネビラピン投与の 6 週間後に 15 人中 3 人 (20%) の女性で検出されました。 これは、HIVNET012 (12) と同じネビラピン投与スケジュールでした。

最近の市販後調査データに基づいて、ネビラピンによる重篤な生命を脅かす致死的肝毒性の危険因子を明らかにする新しい情報が入手可能となった。 HIV 感染症の慢性治療を受けている妊婦を含む、治療開始時に CD4 数が 250 細胞 mm3 を超える女性は、場合によっては致死的な肝毒性のリスクがかなり高く (12 倍) あります。 重篤で致命的な可能性のある肝イベントの最大のリスクは、治療開始から最初の 6 週間に発生します。 ただし、この期間を過ぎてもリスクは続くため、治療開始から最初の 18 週間は患者を注意深く監視する必要があります。 このため、CD4 > 250/mm3 の女性は、この研究の目的 1 には含まれません。

仮説

ネビラピン耐性は、ウイルス量が高い個人に対する単独療法として長いt1/2の薬剤を使用した結果として、HIVNET 006および012コホートの女性と乳児で発症した。

目的 1 治療開始から HIV RNA を 1000 コピー/ml 未満に抑制するまでの 3 剤抗レトロウイルス併用療法の一部として使用した場合、HIV 感染患者ではネビラピン耐性が発現しないことを実証する。

目的 2 HIV RNA が抑制された患者がネビラピンを含む抗レトロウイルス併用療法を中止した場合、ネビラピンに対する耐性が発現しないことを証明すること。