对开始或停止联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 患者奈韦拉平诱导突变的发展的评估

HIVNET 012 临床试验展示了一种预防母婴传播 HIV 的成本效益策略。 在这项研究中，乌干达孕妇在分娩开始时单次服用 200 毫克奈韦拉平，并在婴儿出生后 72 小时内服用单次 2 毫克/千克剂量的奈韦拉平 (1)。 鉴于该方案的有效性、简单性和低成本，世界卫生组织最近建议实施该方案作为在资源有限的环境中预防母婴传播 HIV 的几种选择之一。

药代动力学研究表明，在分娩期间给予母亲 200 毫克的奈韦拉平会导致新生儿的浓度 > 100 毫克/毫升（体外 IC50 的 10 倍）。 奈韦拉平在母亲和婴儿中的消除均延长，中位 t½ 为 36.8 至 65.7 小时。 给母亲口服 200 毫克，并在 48-72 小时给婴儿单次口服 2 毫克/千克剂量，在婴儿出生后 7 天内维持血清浓度 >100 毫克/毫升 (2, 3)

早期研究表明，使用奈韦拉平单一疗法会导致奈韦拉平耐药突变的快速选择 (4)。 这与抗病毒活性的丧失和病毒载量在 12 周内恢复到基线有关。 很快就发现非核苷类逆转录酶抑制剂是具有低遗传屏障的药物，并且逆转录酶基因中的单个突变会诱导高水平的表型抗性 (5)。 同样，当奈韦拉平与单一核苷联合使用时，病毒复制的抑制不完全，非核苷类逆转录酶抑制剂出现耐药性 (6)。

相比之下，当用作三联抗逆转录病毒组合的一部分并成功将病毒复制抑制到 <50 拷贝/毫升时，病毒反应在 50% 的患者中维持了 48 周 (7, 8, 9, 10)。 然而，当病毒学失控时，50-100% 的患者会迅速出现对奈韦拉平的耐药性 (11)。 目前尚不清楚这些突变是在病毒载量复制的初始抑制期间发生的，还是在病毒血症因失败而反弹期间发生的。

鉴于奈韦拉平在孕妇和婴儿中的药代动力学，有人担心母亲和孩子会暴露于奈韦拉平单一疗法一到几天，并且耐药突变体的选择可能会长期限制这种策略。 事实上，最近对 HIVNET 012 队列进行的一项子分析发现，在分娩后 6-8 周接受测试的女性中，有 21/111 (19%) 发生了耐韦拉平突变。 K103N 是最常见的突变。 具有最高基线病毒载量的女性更频繁地发生突变。 在 6-8 周时，在 11/24 或 (46%) 的受感染婴儿中也检测到奈韦拉平耐药突变。 与母亲相比，Y181C 是最常检测到的。

同样，在 HIVNET006 I/II 期试验中，在服用奈韦拉平 6 周后，3/15 (20%) 的女性检测到 K103N 耐药突变。 这与 HIVNET012 (12) 具有相同的奈韦拉平给药方案。

基于最近的上市后监测数据，新信息已经可用，阐明了奈韦拉平严重危及生命和致命肝毒性的风险因素。 在治疗开始时 CD4 计数 > 250 个细胞mm3 的女性，包括接受 HIV 感染慢性治疗的孕妇，发生肝毒性的风险相当高（12 倍），在某些情况下是致命的。 严重和可能致命的肝脏事件的最大风险发生在治疗的前 6 周。 然而，此后风险仍然存在，应在治疗的前 18 周内密切监测患者。 因此，CD4 > 250/mm3 的女性将不包括在本研究的目标 1 中。

假设

在 HIVNET 006 和 012 队列的妇女和婴儿中出现了奈韦拉平耐药性，这是由于在高病毒载量的个体中使用具有长 t½ 的药物作为单一疗法的结果。

目的 1 证明在治疗开始和将 HIV RNA 抑制到 <1000 拷贝/ml 之间，当将奈韦拉平用作三联抗逆转录病毒联合疗法的一部分时，HIV 感染患者不会产生奈韦拉平耐药性。

目的 2 证明当 HIV RNA 受到抑制的患者停止含有奈韦拉平的抗逆转录病毒联合治疗时，不会产生奈韦拉平耐药性。