Una valutazione dello sviluppo di mutazioni indotte dalla nevirapina nei pazienti affetti da HIV che iniziano o interrompono la terapia antiretrovirale di combinazione

Lo studio clinico HIVNET 012 dimostra una strategia conveniente per prevenire la trasmissione materno-fetale dell'HIV. In questo studio, una singola dose di 200 mg di Nevirapina è stata somministrata a donne ugandesi in gravidanza all'inizio del travaglio e una singola dose di 2 mg/kg ai loro bambini entro 72 ore dalla nascita (1). Data l'efficacia, la semplicità e il basso costo di questo regime, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente raccomandato l'implementazione di questo regime come una delle numerose opzioni per la prevenzione della trasmissione materna fetale dell'HIV in contesti con risorse limitate.

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che 200 mg di Nevirapina somministrati alla madre durante il travaglio determinano concentrazioni >100 mg/mL (10 volte la IC50 in vitro) nel neonato. L'eliminazione della nevirapina è prolungata sia nelle madri che nei neonati con t½ mediano compreso tra 36,8 e 65,7 ore. La somministrazione di 200 mg per via orale alla madre e di una singola dose orale di 2 mg/kg al neonato a 48-72 ore, mantiene la concentrazione sierica nei neonati >100 mg/ml per 7 giorni di vita (2, 3)

I primi studi hanno dimostrato che l'uso di Nevirapina in monoterapia ha determinato una rapida selezione di mutazioni resistenti alla Nevirapina (4). Ciò è stato associato alla perdita di attività antivirale e al ritorno della carica virale al basale entro 12 settimane. Ben presto apparve chiaro che gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa erano farmaci con una bassa barriera genetica e che una singola mutazione nel gene della trascrittasi inversa induceva un alto livello di resistenza fenotipica (5). Allo stesso modo, quando la nevirapina è stata utilizzata in combinazione con un singolo nucleoside e si è verificata una soppressione incompleta della replicazione virale, è emersa resistenza all'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (6).

Al contrario, quando utilizzato come parte di una tripla combinazione antiretrovirale e vi è stata un'inibizione riuscita della replicazione virale a <50 copie/ml, la risposta virale è stata mantenuta nel 50% dei pazienti fino a 48 settimane (7, 8, 9, 10). Tuttavia, sempre quando si perde il controllo virologico, la resistenza alla Nevirapina emerge rapidamente nel 50-100% dei pazienti (11). Non è chiaro se queste mutazioni si siano sviluppate o meno durante la soppressione iniziale della replicazione della carica virale o durante il rimbalzo della viremia con fallimento.

Data la farmacocinetica di Nevirapina nelle donne in gravidanza e nei neonati, è stata sollevata la preoccupazione che la madre e il bambino sarebbero stati esposti a Nevirapina in monoterapia per uno o più giorni e che la selezione di mutanti resistenti potesse limitare questa strategia a lungo termine. Infatti, una recente sub-analisi della coorte HIVNET 012 ha rilevato mutazioni resistenti alla nevirapina in 21/111 (19%) delle donne testate a 6-8 settimane dopo il parto. Il K103N era la mutazione più comune. Le donne con la più alta carica virale al basale hanno sviluppato le mutazioni più frequentemente. Mutazioni resistenti alla nevirapina sono state rilevate anche in 11/24 o (46%) dei neonati infetti a 6-8 settimane. A differenza delle madri, l'Y181C è stato il più comunemente rilevato.

Allo stesso modo, la mutazione di resistenza K103N è stata rilevata 6 settimane dopo la somministrazione di Nevirapina in 3/15 (20%) donne nello studio di fase I/II HIVNET006. Questo aveva lo stesso programma di dosaggio di Nevirapina di HIVNET012 (12).

Nuove informazioni si sono rese disponibili sulla base dei recenti dati di sorveglianza post-marketing che chiariscono i fattori di rischio di epatotossicità grave pericolosa per la vita e fatale con nevirapina. Le donne con conta dei CD4 > 250 cellule mm3 all'inizio della terapia, comprese le donne in gravidanza che ricevono un trattamento cronico per l'infezione da HIV, sono a rischio considerevolmente più elevato (12 volte) di epatotossicità che in alcuni casi è stata fatale. Il maggior rischio di eventi epatici gravi e potenzialmente fatali si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia, il rischio continua dopo questo periodo e i pazienti devono essere attentamente monitorati per le prime 18 settimane di terapia. Per questo motivo, le donne con CD4 > 250/mm3 non saranno incluse nell'Obiettivo 1 di questo studio.

Ipotesi

La resistenza alla nevirapina si è sviluppata nelle donne e nei neonati nelle coorti HIVNET 006 e 012 come conseguenza dell'uso di un agente con un t½ lungo come monoterapia in soggetti con elevata carica virale.

Obiettivo 1 Dimostrare che la resistenza alla nevirapina non si sviluppa nei pazienti con infezione da HIV se usata come parte di una tripla terapia di associazione antiretrovirale tra l'inizio del trattamento e la soppressione dell'HIV RNA a <1000 copie/ml.

Obiettivo 2 Dimostrare che la resistenza alla nevirapina non si sviluppa quando i pazienti con HIV RNA soppresso interrompono la terapia antiretrovirale di combinazione contenente nevirapina.