Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Clopidogrel zu Aspirin oder der Verwendung von Metoprolol bei Myokardinfarkt

Clopidogrel

Trotz erheblicher Verbesserungen in der Notfallbehandlung des akuten Myokardinfarkts (MI), einschließlich der Verwendung von Aspirin, bleiben die frühe Mortalität und Morbidität hoch. Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel ergänzt den Nutzen von Aspirin bei akuten Koronarsyndromen ohne ST-Strecken-Hebung, aber seine Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungsinfarkt waren unklar.

45.852 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des Verdachts auf einen akuten MI in 1250 Krankenhäuser eingeliefert wurden, erhielten nach dem Zufallsprinzip täglich 75 mg Clopidogrel oder ein entsprechendes Placebo (jeweils zusätzlich zu täglich 162 mg Aspirin). 93 % hatten eine ST-Strecken-Hebung oder einen Schenkelblock und 7 % eine ST-Strecken-Senkung. Die Behandlung sollte bis zur Entlassung oder bis zu maximal 4 Wochen im Krankenhaus (im Mittel 15 Tage bei Überlebenden) fortgesetzt werden und wurde von 93 % abgeschlossen. Die beiden vorab festgelegten co-primären Endpunkte waren: (i) die Kombination aus Tod, Reinfarkt oder Schlaganfall; und (ii) Tod aus jedweder Ursache während des geplanten Behandlungszeitraums. Die Vergleiche erfolgten zwischen allen Clopidogrel- und allen Placebo-Patienten (dh „Intention-to-treat“) und verwendeten die Log-Rank-Methode.

Die Zuteilung zu Clopidogrel führte zu einer hochsignifikanten proportionalen Reduktion von 9 % (95 % KI 3–14) des primären kombinierten Endpunkts aus Tod, Reinfarkt oder Schlaganfall (2.121 [9,2 %] Clopidogrel vs. 2.310 [10,1 %] Placebo; p = 0,002), entsprechend 9 (SE 3) weniger Ereignissen pro 1000 Patienten, die etwa 2 Wochen lang behandelt wurden. Es gab auch eine signifikante proportionale Reduktion von 7 % (95 % KI 1-13) im co-primären Ergebnis eines beliebigen Todesfalls (1726 [7,5 %] vs. 1845 [8,1 %]; p = 0,03). Diese Wirkungen auf Tod, Reinfarkt und Schlaganfall schienen bei einem breiten Spektrum von Patienten konsistent und unabhängig von anderen verwendeten Behandlungen zu sein. Betrachtet man alle transfundierten, tödlichen oder zerebralen Blutungen zusammen, so wurde unter Clopidogrel kein signifikant erhöhtes Risiko beobachtet, weder insgesamt (134 [0,58 %] vs. 125 [0,55 %]; p = 0,59) noch bei Patienten ab 70 Jahren (50 [ 0,84 %] vs. 43 [0,72 %]; p=0,48) oder unter denjenigen, die eine fibrinolytische Therapie erhielten (74 [0,65 %] vs. 72 [0,63 %]; p=0,88).

Bei einem breiten Spektrum von Patienten mit akutem MI reduziert die tägliche Gabe von Clopidogrel 75 mg zu Aspirin und anderen Standardbehandlungen (z. B. einer fibrinolytischen Therapie) die Mortalität und schwere vaskuläre Ereignisse im Krankenhaus, ohne dass es zu einer wesentlichen Zunahme schwerer Blutungen kommt.

Metoprolol

Trotz früherer randomisierter Studien zur frühen Betablocker-Therapie bei der Notfallbehandlung bei Verdacht auf akuten Myokardinfarkt (MI) bestand erhebliche Unsicherheit über den Wert einer Hinzufügung zu derzeitigen Standardinterventionen (z. B. Aspirin und fibrinolytische Therapie) und das Gleichgewicht von potenzielle Nutzen und Gefahren waren selbst bei Hochrisikopatienten unklar.

45.852 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des Verdachts auf einen akuten MI in 1.250 Krankenhäuser eingeliefert wurden, erhielten nach dem Zufallsprinzip Metoprolol (bis zu 15 mg intravenös, gefolgt von 200 mg oral täglich) oder ein entsprechendes Placebo. 93 % hatten eine ST-Strecken-Hebung oder einen Schenkelblock und 7 % eine ST-Strecken-Senkung. Die Behandlung sollte bis zur Entlassung oder bis zu maximal 4 Wochen im Krankenhaus (im Mittel 15 Tage bei Überlebenden) fortgesetzt werden und wurde von 89 % abgeschlossen. Die beiden vorab festgelegten koprimären Endpunkte waren: (i) die Kombination aus Tod, Reinfarkt oder Herzstillstand; und (ii) Tod aus jedweder Ursache während des geplanten Behandlungszeitraums. Die Vergleiche erfolgten zwischen allen Metoprolol- und allen Placebo-Patienten (dh „Intention-to-treat“) und verwendeten die Log-Rank-Methode.

Keiner der co-primären Endpunkte wurde durch die Zuteilung zu Metoprolol signifikant reduziert. Für den primären kombinierten Endpunkt Tod, Reinfarkt oder Herzstillstand hatten 2.166 (9,4 %) Patienten unter den 22.929 Patienten, denen Metoprolol zugeteilt wurde, mindestens ein solches Ereignis, verglichen mit 2.261 (9,9 %) unter den 22.923 Patienten, denen ein passendes Placebo zugewiesen wurde (Odds Ratio [ ODER] 0,96 [95 % KI 0,90-1,01]; p=0,1). Für den co-primären Endpunkt Tod allein gab es 1774 (7,7 %) in der Metoprolol-Gruppe gegenüber 1797 (7,8 %) in der Placebo-Gruppe (OR 0,99 [0,92-1,05]; p = 0,69). Die Zuteilung zu Metoprolol war mit 5 Personen weniger verbunden, die einen Reinfarkt erlitten (464 [2,0 %] Metoprolol vs. 568 [2,5 %] Placebo; OR 0,82 [0,72–0,92]; p = 0,001) und 5 weniger mit Kammerflimmern (581 [2,5 %] vs. 698 [3,0 %]; OR 0,83 [0,75–0,93]; p = 0,001) pro 1000 Behandelten. Insgesamt wurden diese Reduktionen durch 11 weitere Metoprolol pro 1.000 zugewiesene Personen, die einen kardiogenen Schock entwickelten, ausgeglichen (1.141 [5,0 %] vs. 885 [3,9 %]; OR 1,30 [1,19-1,41]; p<0,00001). Das Übermaß des kardiogenen Schocks trat hauptsächlich während der Tage 0–1 nach dem Krankenhausaufenthalt auf, während die Reduktionen bei Reinfarkt und Kammerflimmern allmählicher auftraten. Folglich war die Gesamtwirkung auf Tod, Reinfarkt, Arrest oder Schock während der Tage 0-1 signifikant nachteilig und danach signifikant vorteilhaft. Es gab ein erhebliches Nettorisiko bei hämodynamisch instabilen Patienten und einen moderaten Nettonutzen bei Patienten, die relativ stabil waren, insbesondere nach den Tagen 0–1.

Die Anwendung einer frühen Betablocker-Therapie bei akutem MI verringert das Risiko eines Reinfarkts und Kammerflimmerns, erhöht jedoch das Risiko eines kardiogenen Schocks, insbesondere etwa am ersten Tag nach dem Krankenhausaufenthalt. Daher kann es im Allgemeinen ratsam sein, eine Betablockertherapie im Krankenhaus erst dann in Betracht zu ziehen, wenn sich der hämodynamische Zustand nach MI stabilisiert hat (und dann, basierend auf früheren Erkenntnissen, eine solche Therapie langfristig nach der Entlassung fortzusetzen).