Efficacia e sicurezza dell'aggiunta di clopidogrel all'aspirina o uso del metoprololo nell'infarto del miocardio

Clopidogrel

Nonostante i notevoli miglioramenti nel trattamento di emergenza dell'infarto miocardico acuto (IM), compreso l'uso di aspirina, la mortalità precoce e la morbilità rimangono elevate. L'agente antipiastrinico clopidogrel si aggiunge al beneficio dell'aspirina nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST, ma i suoi effetti sulla mortalità e morbilità nei pazienti con sopraslivellamento del tratto ST non erano chiari.

45.852 pazienti ricoverati in 1250 ospedali entro 24 ore dall'insorgenza di sospetto IM acuto sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 75 mg al giorno o placebo corrispondente (entrambi in aggiunta all'aspirina 162 mg al giorno). Il 93% presentava un sopraslivellamento del tratto ST o un blocco di branca e il 7% un sottoslivellamento del tratto ST. Il trattamento doveva continuare fino alla dimissione o fino a un massimo di 4 settimane in ospedale (in media 15 giorni nei sopravvissuti) e il 93% lo ha completato. I due esiti co-primari pre-specificati erano: (i) il composito di morte, reinfarto o ictus; e (ii) morte per qualsiasi causa durante il periodo di trattamento programmato. I confronti sono stati tra tutti i pazienti assegnati a clopidogrel e tutti i pazienti assegnati a placebo (vale a dire, "intenzione di trattare"), e hanno utilizzato il metodo log-rank.

L'assegnazione a clopidogrel ha prodotto una riduzione proporzionale altamente significativa del 9% (IC 95% 3-14) nell'esito primario composito di morte, reinfarto o ictus (2121 [9,2%] clopidogrel vs 2310 [10,1%] placebo; p=0,002), corrispondente a 9 (SE 3) eventi in meno ogni 1000 pazienti trattati per circa 2 settimane. C'è stata anche una significativa riduzione proporzionale del 7% (IC 95% 1-13) nell'esito co-primario di qualsiasi decesso (1726 [7,5%] vs 1845 [8,1%]; p=0,03). Questi effetti su morte, reinfarto e ictus sembravano essere coerenti in un'ampia gamma di pazienti e indipendenti da altri trattamenti utilizzati. Considerando insieme tutti i sanguinamenti trasfusi, fatali o cerebrali, non è stato osservato alcun eccesso di rischio significativo con clopidogrel, né in generale (134 [0,58%] vs 125 [0,55%]; p=0,59), né tra i pazienti di età pari o superiore a 70 anni (50 [ 0,84%] vs 43 [0,72%]; p=0,48) o tra quelli sottoposti a terapia fibrinolitica (74 [0,65%] vs 72 [0,63%]; p=0,88).

In un'ampia gamma di pazienti con infarto del miocardio acuto, l'aggiunta di clopidogrel 75 mg al giorno all'aspirina e ad altri trattamenti standard (come la terapia fibrinolitica) riduce la mortalità e gli eventi vascolari maggiori in ospedale, senza alcun aumento materiale del sanguinamento maggiore.

Metoprololo

Nonostante i precedenti studi randomizzati sulla terapia precoce con beta-bloccanti nel trattamento di emergenza del sospetto infarto miocardico acuto (MI), persiste una sostanziale incertezza circa il valore di aggiungerla agli interventi attualmente standard (p. es., aspirina e terapia fibrinolitica) e il bilancio di i potenziali benefici e rischi non erano chiari nemmeno nei pazienti ad alto rischio.

45852 pazienti ricoverati in 1250 ospedali entro 24 ore dall'insorgenza di sospetto IM acuto sono stati assegnati in modo casuale a ricevere metoprololo (fino a 15 mg per via endovenosa seguiti da 200 mg per via orale al giorno) o placebo corrispondente. Il 93% presentava un sopraslivellamento del tratto ST o un blocco di branca e il 7% un sottoslivellamento del tratto ST. Il trattamento doveva continuare fino alla dimissione o fino a un massimo di 4 settimane in ospedale (in media 15 giorni nei sopravvissuti) e l'89% lo ha completato. I due esiti co-primari pre-specificati erano: (i) il composito di morte, reinfarto o arresto cardiaco; e (ii) morte per qualsiasi causa durante il periodo di trattamento programmato. I confronti sono stati effettuati tra tutti i pazienti assegnati al metoprololo e tutti i pazienti assegnati al placebo (cioè "intenzione di trattare") e hanno utilizzato il metodo log-rank.

Nessuno degli esiti co-primari è stato significativamente ridotto dall'assegnazione al metoprololo. Per l'esito composito primario di morte, reinfarto o arresto cardiaco, 2166 (9,4%) pazienti hanno avuto almeno uno di questi eventi tra i 22.929 assegnati a metoprololo rispetto a 2261 (9,9%) tra i 22.923 assegnati al placebo corrispondente (odds ratio [ OR] 0,96 [IC 95% 0,90-1,01]; p=0,1). Per il solo esito co-primario della morte, c'erano 1774 (7,7%) nel gruppo metoprololo rispetto a 1797 (7,8%) nel gruppo placebo (OR 0,99 [0,92-1,05]; p=0,69). L'assegnazione al metoprololo è stata associata a 5 persone in meno che hanno avuto reinfarto (464 [2,0%] metoprololo vs 568 [2,5%] placebo; OR 0,82 [0,72-0,92]; p=0,001) e 5 in meno con fibrillazione ventricolare (581 [2,5%] vs 698 [3,0%]; OR 0,83 [0,75-0,93]; p=0,001) per 1000 trattati. Complessivamente, queste riduzioni sono state controbilanciate da 11 in più su 1000 assegnati a metoprololo che hanno sviluppato shock cardiogeno (1141 [5,0%] vs 885 [3,9%]; OR 1,30 [1,19-1,41]; p<0,00001). L'eccesso di shock cardiogeno si è verificato principalmente nei giorni 0-1 dopo il ricovero, mentre le riduzioni del reinfarto e della fibrillazione ventricolare sono emerse più gradualmente. Di conseguenza, l'effetto complessivo su morte, reinfarto, arresto o shock è stato significativamente negativo durante i giorni 0-1 e significativamente benefico successivamente. C'era un rischio netto sostanziale tra i pazienti emodinamicamente instabili e un beneficio netto moderato tra quelli che erano relativamente stabili, in particolare dopo i giorni 0-1.

L'uso precoce della terapia con beta-bloccanti nell'infarto miocardico acuto riduce i rischi di reinfarto e fibrillazione ventricolare, ma aumenta il rischio di shock cardiogeno, specialmente durante il primo giorno circa dopo il ricovero. Di conseguenza, può essere generalmente prudente considerare di iniziare la terapia con beta-bloccanti in ospedale solo quando le condizioni emodinamiche successive all'infarto del miocardio si sono stabilizzate (e quindi, sulla base di precedenti evidenze, continuare tale terapia a lungo termine dopo la dimissione).