Werkzaamheid en veiligheid van het toevoegen van clopidogrel aan aspirine of het gebruik van metoprolol bij een hartinfarct

Clopidogrel

Ondanks aanzienlijke verbeteringen in de noodbehandeling van acuut myocardinfarct (MI), inclusief het gebruik van aspirine, blijven de vroege mortaliteit en morbiditeit hoog. De plaatjesaggregatieremmer clopidogrel draagt ​​bij aan het voordeel van aspirine bij acute coronaire syndromen zonder ST-segmentstijging, maar de effecten ervan op mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met MI met ST-elevatie waren onduidelijk.

45.852 patiënten die binnen 24 uur na het begin van vermoedelijk acuut MI in 1250 ziekenhuizen waren opgenomen, werden willekeurig toegewezen aan clopidogrel 75 mg per dag of een bijpassende placebo (beide naast aspirine 162 mg per dag). 93% had ST-segmentelevatie of bundeltakblok en 7% had ST-segmentdepressie. De behandeling moest worden voortgezet tot ontslag of tot een maximum van 4 weken in het ziekenhuis (gemiddeld 15 dagen bij overlevenden), en 93% voltooide de behandeling. De twee vooraf gespecificeerde co-primaire uitkomsten waren: (i) de combinatie van overlijden, herinfarct of beroerte; en (ii) overlijden door welke oorzaak dan ook tijdens de geplande behandelingsperiode. Er werden vergelijkingen gemaakt tussen alle patiënten die clopidogrel kregen toegewezen en alle patiënten die placebo kregen toegewezen (dwz "intention-to-treat"), waarbij gebruik werd gemaakt van de log-rank-methode.

Toewijzing aan clopidogrel leidde tot een zeer significante 9% (95% BI 3-14) proportionele vermindering van de primaire samengestelde uitkomst van overlijden, herinfarct of beroerte (2121 [9,2%] clopidogrel versus 2310 [10,1%] placebo; p=0,002), overeenkomend met 9 (SE 3) minder voorvallen per 1000 behandelde patiënten gedurende ongeveer 2 weken. Er was ook een significante 7% (95% BI 1-13) proportionele vermindering van de co-primaire uitkomst van elk overlijden (1726 [7,5%] versus 1845 [8,1%]; p=0,03). Deze effecten op overlijden, herinfarct en beroerte bleken consistent te zijn bij een breed scala aan patiënten en onafhankelijk van andere gebruikte behandelingen. Alle getransfundeerde, fatale of cerebrale bloedingen bij elkaar genomen, werd geen significant verhoogd risico waargenomen met clopidogrel, noch in het algemeen (134 [0,58%] versus 125 [0,55%]; p=0,59), noch bij patiënten van 70 jaar of ouder (50 [ 0,84%] vs 43 [0,72%]; p=0,48) of onder degenen die fibrinolytische therapie kregen (74 [0,65%] vs 72 [0,63%]; p=0,88).

Bij een groot aantal patiënten met acuut MI vermindert dagelijkse toevoeging van 75 mg clopidogrel aan aspirine en andere standaardbehandelingen (zoals fibrinolytische therapie) de mortaliteit en ernstige vasculaire gebeurtenissen in het ziekenhuis, zonder enige materiële toename van ernstige bloedingen.

Metoprolol

Ondanks eerdere gerandomiseerde onderzoeken naar vroege bètablokkertherapie bij de spoedbehandeling van vermoedelijk acuut myocardinfarct (MI), is er aanzienlijke onzekerheid gebleven over de waarde van toevoeging aan de huidige standaardinterventies (bijv. Aspirine en fibrinolytische therapie), en de balans van potentiële voordelen en gevaren was onduidelijk, zelfs bij patiënten met een hoog risico.

45852 patiënten die binnen 24 uur na het begin van vermoedelijk acuut MI in 1250 ziekenhuizen werden opgenomen, werden willekeurig toegewezen aan metoprolol (tot 15 mg intraveneus gevolgd door 200 mg oraal per dag) of een bijpassende placebo. 93% had ST-segmentelevatie of bundeltakblok en 7% had ST-segmentdepressie. De behandeling moest worden voortgezet tot ontslag of tot een maximum van 4 weken in het ziekenhuis (gemiddeld 15 dagen bij overlevenden), en 89% voltooide de behandeling. De twee vooraf gespecificeerde co-primaire uitkomsten waren: (i) de combinatie van overlijden, herinfarct of hartstilstand; en (ii) overlijden door welke oorzaak dan ook tijdens de geplande behandelingsperiode. Vergelijkingen waren tussen alle metoprolol-toegewezen en alle placebo-toegewezen patiënten (dwz "intention-to-treat"), en gebruikten de log-rank-methode.

Geen van de co-primaire uitkomsten was significant verminderd door toewijzing aan metoprolol. Voor de primaire samengestelde uitkomst van overlijden, opnieuw een infarct of hartstilstand hadden 2166 (9,4%) patiënten ten minste één zo'n voorval van de 22 929 toegewezen metoprolol vergeleken met 2261 (9,9%) van de 22 923 toegewezen overeenkomende placebo (odds ratio [ OR] 0,96 [95% BI 0,90-1,01]; p=0,1). Voor de co-primaire uitkomst van overlijden alleen waren er 1774 (7,7%) in de metoprololgroep versus 1797 (7,8%) in de placebogroep (OR 0,99 [0,92-1,05]; p=0,69). Toewijzing aan metoprolol ging gepaard met 5 minder mensen die opnieuw een infarct kregen (464 [2,0%] metoprolol versus 568 [2,5%] placebo; OR 0,82 [0,72-0,92]; p=0,001) en 5 minder met ventriculaire fibrillatie (581 [2,5%] versus 698 [3,0%]; OF 0,83 [0,75-0,93]; p=0,001) per 1000 behandelde. Over het algemeen werden deze verlagingen gecompenseerd door 11 meer per 1000 toegewezen metoprolol die cardiogene shock ontwikkelden (1141 [5,0%] vs 885 [3,9%]; OR 1,30 [1,19-1,41]; p<0,00001). De overmaat aan cardiogene shock deed zich vooral voor tijdens de 0-1 dagen na ziekenhuisopname, terwijl de afname van herinfarct en ventrikelfibrilleren geleidelijker optrad. Bijgevolg was het algehele effect op overlijden, herinfarct, arrestatie of shock significant ongunstig gedurende dag 0-1 en significant gunstig daarna. Er was een substantieel netto risico bij hemodynamisch onstabiele patiënten en een matig netto voordeel bij degenen die relatief stabiel waren, vooral na dag 0-1.

Het gebruik van vroege bètablokkertherapie bij acuut MI vermindert het risico op een nieuw infarct en ventrikelfibrilleren, maar verhoogt het risico op cardiogene shock, vooral tijdens de eerste dag of zo na ziekenhuisopname. Bijgevolg kan het over het algemeen verstandig zijn om bètablokkertherapie pas in het ziekenhuis te starten wanneer de hemodynamische toestand na een MI is gestabiliseerd (en vervolgens, op basis van eerder bewijs, dergelijke therapie langdurig voort te zetten na ontslag).