Skuteczność i bezpieczeństwo dodania klopidogrelu do aspiryny lub stosowania metoprololu w zawale mięśnia sercowego

Klopidogrel

Pomimo znacznej poprawy w leczeniu doraźnym ostrego zawału mięśnia sercowego (MI), w tym stosowania aspiryny, wczesna śmiertelność i zachorowalność pozostają wysokie. Klopidogrel, środek przeciwpłytkowy, zwiększa korzyści aspiryny w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST, ale jego wpływ na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z MI z uniesieniem odcinka ST był niejasny.

45 852 pacjentów przyjętych do 1250 szpitali w ciągu 24 godzin od wystąpienia podejrzenia ostrego zawału mięśnia sercowego zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę lub odpowiadające im placebo (w obu przypadkach oprócz aspiryny w dawce 162 mg na dobę). 93% miało uniesienie odcinka ST lub blok odnogi pęczka Hisa, a u 7% obniżenie odcinka ST. Leczenie miało trwać do wypisu ze szpitala lub do maksymalnie 4 tygodni pobytu w szpitalu (średnio 15 dni u osób, które przeżyły), a 93% je ukończyło. Dwa z góry określone współrzędne pierwotne wyniki to: (i) połączenie śmierci, ponownego zawału lub udaru; oraz (ii) zgonu z jakiejkolwiek przyczyny podczas zaplanowanego okresu leczenia. Porównania przeprowadzono pomiędzy wszystkimi pacjentami, którym przydzielono klopidogrel i wszystkimi pacjentami, którym przydzielono placebo (tj. „z zamiarem leczenia”) i zastosowano metodę log-rank.

Przypisanie do klopidogrelu spowodowało bardzo istotne 9% (95% CI 3-14) proporcjonalne zmniejszenie pierwotnego złożonego wyniku zgonu, ponownego zawału lub udaru (2121 [9,2%] klopidogrel vs 2310 [10,1%] placebo; p=0,002), odpowiada 9 (SE 3) mniej zdarzeń na 1000 pacjentów leczonych przez około 2 tygodnie. Wystąpiło również istotne 7% (95% przedział ufności 1-13) proporcjonalne zmniejszenie równorzędnego pierwotnego punktu końcowego dowolnego zgonu (1726 [7,5%] vs 1845 [8,1%]; p=0,03). Ten wpływ na śmierć, ponowny zawał i udar wydawał się być spójny w szerokim zakresie pacjentów i niezależny od innych stosowanych metod leczenia. Biorąc pod uwagę wszystkie przetoczone, śmiertelne lub mózgowe krwawienia razem, nie zaobserwowano znaczącego zwiększonego ryzyka w przypadku klopidogrelu, ani ogólnie (134 [0,58%] vs 125 [0,55%]; p=0,59), ani wśród pacjentów w wieku 70 lat lub starszych (50 [ 0,84%] vs 43 [0,72%]; p=0,48) lub wśród pacjentów otrzymujących leczenie fibrynolityczne (74 [0,65%] vs 72 [0,63%]; p=0,88).

U wielu pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego dodanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę do kwasu acetylosalicylowego i innych standardowych metod leczenia (takich jak terapia fibrynolityczna) zmniejsza śmiertelność i poważne incydenty naczyniowe w szpitalu, bez istotnego wzrostu częstości poważnych krwawień.

Metoprolol

Pomimo wcześniejszych randomizowanych badań dotyczących wczesnej terapii beta-adrenolitykiem w nagłym leczeniu podejrzenia ostrego zawału mięśnia sercowego (MI), utrzymywała się znaczna niepewność co do wartości dodania go do obecnie standardowych interwencji (np. potencjalne korzyści i zagrożenia były niejasne, nawet w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

45852 pacjentów przyjętych do 1250 szpitali w ciągu 24 godzin od wystąpienia podejrzenia ostrego zawału serca zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej metoprolol (do 15 mg dożylnie, a następnie 200 mg doustnie na dobę) lub odpowiadające mu placebo. 93% miało uniesienie odcinka ST lub blok odnogi pęczka Hisa, a u 7% obniżenie odcinka ST. Leczenie miało trwać do wypisu ze szpitala lub do maksymalnie 4 tygodni pobytu w szpitalu (średnio 15 dni u osób, które przeżyły), a 89% je ukończyło. Dwa wstępnie określone równorzędne pierwotne wyniki to: (i) połączenie śmierci, ponownego zawału lub zatrzymania krążenia; oraz (ii) zgonu z jakiejkolwiek przyczyny podczas zaplanowanego okresu leczenia. Porównania przeprowadzono pomiędzy wszystkimi pacjentami, którym przydzielono metoprolol i wszystkimi pacjentami, którym przydzielono placebo (tj. „z zamiarem leczenia”) i zastosowano metodę log-rank.

Żaden z równorzędnych pierwszorzędowych wyników nie został znacząco zmniejszony przez przydział do metoprololu. W przypadku głównego złożonego wyniku zgonu, ponownego zawału lub zatrzymania krążenia u 2166 (9,4%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno takie zdarzenie spośród 22 929 przydzielonych metoprololu w porównaniu z 2261 (9,9%) spośród 22 923 przydzielonych odpowiadających placebo (iloraz szans [ OR] 0,96 [95% CI 0,90-1,01]; p=0,1). Dla równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był sam zgon, było 1774 (7,7%) w grupie metoprololu w porównaniu z 1797 (7,8%) w grupie placebo (OR 0,99 [0,92-1,05]; p=0,69). Przydział do grupy otrzymującej metoprolol był związany z zmniejszeniem o 5 osób ponownego zawału (464 [2,0%] metoprololu w porównaniu z 568 [2,5%] placebo; OR 0,82 [0,72-0,92]); p=0,001) i 5 mniej z migotaniem komór (581 [2,5%] vs 698 [3,0%]; LUB 0,83 [0,75-0,93]); p=0,001) na 1000 leczonych. Ogólnie rzecz biorąc, zmniejszenie to zostało zrównoważone przez 11 dodatkowych przypadków wstrząsu kardiogennego na 1000 przydzielonych metoprololu (1141 [5,0%] w porównaniu z 885 [3,9%]; LUB 1,30 [1,19-1,41]); p<0,00001). Nadmiar wstrząsu kardiogennego występował głównie w dniach 0-1 po hospitalizacji, natomiast zmniejszenie częstości ponownego zawału i migotania komór następowało stopniowo. W konsekwencji ogólny wpływ na zgon, ponowny zawał, zatrzymanie lub wstrząs był znacząco niekorzystny w dniach 0-1 i znacząco korzystny później. Występowało znaczne ryzyko netto wśród pacjentów niestabilnych hemodynamicznie i umiarkowana korzyść netto wśród pacjentów, którzy byli względnie stabilni, szczególnie po dniach 0-1.

Zastosowanie wczesnej terapii beta-blokerami w ostrym zawale mięśnia sercowego zmniejsza ryzyko ponownego zawału i migotania komór, ale zwiększa ryzyko wstrząsu kardiogennego, zwłaszcza w ciągu mniej więcej pierwszej doby po hospitalizacji. W związku z tym ogólnie rozsądne może być rozważenie rozpoczęcia leczenia beta-blokerem w szpitalu dopiero po ustabilizowaniu się stanu hemodynamicznego po zawale mięśnia sercowego (a następnie, na podstawie wcześniejszych dowodów, kontynuacja takiej terapii długoterminowo po wypisaniu ze szpitala).