LMB-2 zur Behandlung von Haarzell-Leukämie

Hintergrund: Etwa 80 % der Patienten mit Haarzell-Leukämie (HCL) haben maligne Zellen, die den Differenzierungscluster 25 (CD25) (Tac oder Interleukin-2-Rezeptor alpha (IL2Ra)) exprimieren. Normale ruhende B- und T-Zellen exprimieren kein CD25. LMB-2 ist ein rekombinantes Anti-CD25-Immunotoxin, das variable Domänen von MAb Anti-Tac und verkürztes Pseudomonas-Exotoxin enthält. Eine Phase-I-Studie am National Cancer Institute (NCI) ergab, dass die maximal tolerierte Dosis (MTD) von LMB-2 40 Mikrogramm/kg intravenös (IV) betrug, die jeden zweiten Tag für 3 Dosen (QOD x3) gegeben wurde. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren vorübergehendes Fieber, Hypoalbuminämie und Transaminasenerhöhungen. In dieser Studie zeigten 4 von 4 Patienten mit chemoresistenter HCL ein starkes Ansprechen, darunter eine vollständige (CR) und 3 partielle Remissionen. Der Patient mit CR trat transfusionsabhängig in die Studie ein und hat nun über 7 Jahre später immer noch normale Hämoglobin- und Blutplättchenzahlen. Da HCL häufiger Differenzierungscluster 22 (CD22+) als CD25+ (100 vs. 80 %) ist, wurden HCL-Patienten anschließend mit dem rekombinanten Anti-CD22-Immuntoxin BL22 behandelt und keine weiteren HCL-Patienten wurden mit LMB-2 behandelt. BL22 hat 25 CRs bei 51 auswertbaren HCL-Patienten induziert. LMB-2 kann bei Patienten nützlich sein, die unvollständig auf BL22 ansprechen, da es sich gleichmäßiger durch extravaskuläre Krankheitsherde verteilen kann. Darüber hinaus hat BL22, aber nicht LMB-2, bei 7 Patienten, 6 mit HCL, ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) verursacht, und mehrere dieser Patienten könnten von LMB-2 profitieren. Daher kann LMB-2 ein nützliches und potenziell lebensrettendes Mittel bei Patienten sein, die BL22 nicht erhalten können oder nicht angemessen darauf angesprochen haben.

Ziele: Der Zweck dieser Studie ist die Bestimmung der Aktivität von Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) bei Patienten mit CD25-exprimierender Haarzell-Leukämie (HCL). Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Ansprechrate. Wir werden auch die Ansprechdauer, die LMB-2-Immunogenität, die Pharmakokinetik und die Toxizität bewerten und die löslichen Tac-Spiegel im Serum überwachen.

Eignung: Die Patienten müssen laut Durchflusszytometrie CD25+ HCL-Zellen aufweisen, Zytopenie oder hohe zirkulierende HCL-Zahl, vorherige Behandlung mit oder Unfähigkeit, BL22 zu erhalten, vorherige Behandlung mit Cladribin, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2, at mindestens 18 Jahre alt, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) Grad 0-2, Albumin Grad 0-1, Bilirubin kleiner oder gleich 2,2, Kreatinin kleiner oder gleich 1,4 oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50, Mangel an hohen Konzentrationen an neutralisierenden Antikörpern, Fehlen einer Anti-CD25-Mab-Therapie für 12 Wochen und anderer systemischer Behandlung für 4 Wochen, keine vorherige Behandlung mit LMB-2, Fehlen einer anderen unkontrollierten Krankheit, einschließlich 2. Malignität, kein humanes Immundefizienzvirus ( HIV)- oder Hepatitis-C-Positivität, keine Coumadin-Therapie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich 45 %, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) größer oder gleich 55 % und forcierte Expiration Torsionsvolumen 1 (FEV1) größer oder gleich 60 %.

Design: Die Patienten erhalten LMB-2 mit 40 Mikrogramm/kg jeden zweiten Tag (QOD) x3 in Intervallen von mindestens 25 Tagen für bis zu 6 Zyklen. Eine erneute Behandlung ist zulässig, wenn keine neutralisierenden Antikörper vorhanden sind oder die Erkrankung fortschreitet. Patienten in CR können 2 Konsolidierungszyklen oder 4 Konsolidierungszyklen erhalten, wenn CR nur eine minimale Resterkrankung aufweist.

Dosisstufe: LMB-2 40 Mikrogramm/kg QOD x3

Erwarteter Zuwachs: 5-10 Patienten/Jahr, insgesamt 25 Patienten