有毛細胞白血病を治療するLMB-2

背景: 有毛細胞白血病 (HCL) 患者の約 80% は、分化クラスター 25 (CD25) (Tac またはインターロイキン 2 受容体アルファ (IL2Ra)) を発現する悪性細胞を持っています。 通常の休止状態の B 細胞および T 細胞は CD25 を発現しません。 LMB-2 は、MAb 抗 Tac の可変ドメインと切断型シュードモナス外毒素を含む抗 CD25 組換え免疫毒素です。 国立がん研究所 (NCI) での第 I 相試験では、LMB-2 の最大耐量 (MTD) は 40 μg/Kg の静脈内 (IV) で、隔日で 3 回の投与 (QOD x3) であることがわかりました。 最も一般的な有害事象は、一過性の発熱、低アルブミン血症、およびトランスアミナーゼの上昇でした。 その試験では、化学療法抵抗性 HCL 患者 4 人中 4 人が、1 人の完全寛解 (CR) と 3 人の部分寛解を含む主要な反応を示しました。 CR の患者は輸血に依存して治験に参加し、7 年以上経った今でもヘモグロビンと血小板の数は正常です。 HCL は CD25+ よりも分化クラスター 22 (CD22+) であることが多いため (100 対 80%)、HCL 患者はその後抗 CD22 組換え免疫毒素 BL22 で治療され、それ以上の HCL 患者は LMB-2 で治療されませんでした。 BL22 は、評価可能な HCL 患者 51 人のうち 25 人の CR を誘発しました。 LMB-2 は、BL22 に対する反応が不完全な患者に有用である可能性があります。 さらに、BL22 は LMB-2 ではなく 7 人の患者で溶血性尿毒症症候群 (HUS) を引き起こし、6 人は HCL であり、これらの患者の何人かは LMB-2 によって恩恵を受ける可能性があります。 したがって、LMB-2 は、BL22 を投与できない患者や、BL22 に十分に反応しなかった患者にとって、有用で潜在的に命を救う薬剤となる可能性があります。

目的: この研究の目的は、CD25 発現有毛細胞白血病 (HCL) 患者における抗 Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) の活性を測定することです。 この試験の主要評価項目は奏効率です。 また、応答期間、LMB-2 免疫原性、薬物動態、毒性を評価し、血清中の可溶性 Tac レベルを監視します。

適格性: 患者は、フローサイトメトリーによる CD25+ HCL 細胞、血球減少症または高循環 HCL 数、BL22 による前治療または受信不能、クラドリビンによる前治療、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2、である必要があります。 18歳以上、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）グレード0～2、アルブミングレード0～1、ビリルビン2.2以下、クレアチニン1.4以下、またはクレアチニンクリアランス以上50、高レベルの中和抗体の欠如、12 週間の抗 CD25 Mab 治療の欠如、および 4 週間の他の全身治療の欠如、LMB-2 による前治療なし、2 番目の悪性腫瘍を含む他の制御されていない病気の欠如、ヒト免疫不全ウイルス ( HIV) または C 型肝炎陽性、クマジン療法なし、左心室駆出率 (LVEF) が 45% 以上、肺の一酸化炭素拡散能 (DLCO) が 55% 以上、強制呼気ボリューム 1 (FEV1) が 60% 以上。

デザイン: 患者は、LMB-2 を 40 μg/Kg で隔日 (QOD) x3 で、少なくとも 25 日の間隔で最大 6 サイクル受けます。 中和抗体または進行性疾患がない場合は、再治療が許可されます。 CR の患者は地固め療法を 2 サイクル受けてもよいし、CR の残存病変が最小限である場合は地固め療法を 4 サイクル受けてもよい。

用量レベル: LMB-2 40 μg/Kg QOD x3

期待される患者数: 5-10 人の患者/年、合計 25 人の患者