LMB-2 per il trattamento della leucemia a cellule capellute

Contesto: circa l'80% dei pazienti con leucemia a cellule capellute (HCL) presenta cellule maligne che esprimono il cluster di differenziazione 25 (CD25) (Tac o recettore alfa dell'interleuchina-2 (IL2Ra)). Le normali cellule B e T a riposo non esprimono CD25. LMB-2 è un'immunotossina ricombinante anti-CD25 contenente domini variabili di MAb anti-Tac ed esotossina troncata di Pseudomonas. Uno studio di fase I presso il National Cancer Institute (NCI) ha rilevato che la dose massima tollerata (MTD) di LMB-2 era di 40 microg/Kg per via endovenosa (IV) somministrata a giorni alterni per 3 dosi (QOD x3). Gli eventi avversi più comuni sono stati febbre transitoria, ipoalbuminemia e aumento delle transaminasi. In quello studio, 4 pazienti su 4 con HCL chemioresistente hanno avuto risposte maggiori, tra cui una completa (CR) e 3 remissioni parziali. Il paziente con CR è entrato nel trial dipendente dalle trasfusioni e ora ha ancora una conta piastrinica e emoglobinica normale oltre 7 anni dopo. Poiché l'HCL è più frequentemente cluster di differenziazione 22 (CD22+) rispetto a CD25+ (100 vs 80%), i pazienti con HCL sono stati successivamente trattati con l'immunotossina ricombinante anti-CD22 BL22 e nessun altro paziente con HCL è stato trattato con LMB-2. BL22 ha indotto 25 CR su 51 pazienti HCL valutabili. LMB-2 può essere utile nei pazienti che rispondono in modo incompleto a BL22, perché può distribuirsi in modo più uniforme attraverso i siti extravascolari della malattia. Inoltre, BL22 ma non LMB-2 ha causato la sindrome emolitico-uremica (HUS) in 7 pazienti, 6 con HCL, e molti di questi pazienti potrebbero trarre beneficio da LMB-2. Pertanto, LMB-2 può essere un agente utile e potenzialmente salvavita in pazienti che non sono in grado di ricevere o che non hanno risposto adeguatamente a BL22.

Obiettivi: Lo scopo di questo studio è determinare l'attività dell'anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) in pazienti con leucemia a cellule capellute (HCL) che esprime CD25. L'endpoint primario di questo studio è il tasso di risposta. Valuteremo anche la durata della risposta, l'immunogenicità di LMB-2, la farmacocinetica, la tossicità e monitoreremo i livelli di Tac solubile nel siero.

Eleggibilità: i pazienti devono avere cellule HCL CD25+ mediante citometria a flusso, citopenia o conta elevata di HCL circolante, precedente trattamento con o incapacità di ricevere BL22, precedente trattamento con cladribina, stato delle prestazioni (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, a almeno 18 anni, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) di grado 0-2, albumina di grado 0-1, bilirubina inferiore o uguale a 2,2, creatinina inferiore o uguale a 1,4 o clearance della creatinina maggiore o uguale a 50, mancanza di alti livelli di anticorpi neutralizzanti, mancanza di terapia con Mab anti-CD25 per 12 settimane e altri trattamenti sistemici per 4 settimane, nessun precedente trattamento con LMB-2, mancanza di altre malattie non controllate inclusa la 2a neoplasia, nessun virus dell'immunodeficienza umana ( positività all'HIV) o all'epatite C, nessuna terapia con Coumadin, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al 45%, capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) maggiore o uguale al 55% ed espirazione forzata volume torio 1 (FEV1) maggiore o uguale al 60%.

Disegno: I pazienti riceveranno LMB-2 a 40 microg/Kg a giorni alterni (QOD) x3 a intervalli di almeno 25 giorni per un massimo di 6 cicli. Il ritrattamento è consentito in assenza di anticorpi neutralizzanti o malattia progressiva. I pazienti in CR possono ricevere 2 cicli di consolidamento o 4 cicli di consolidamento se CR è con malattia residua minima.

Livello di dose: LMB-2 40 microg/Kg QOD x3

Accrual previsto: 5-10 pazienti/anno, totale di 25 pazienti