LMB-2 para tratar leucemia de células pilosas
Um ensaio clínico de fase II da imunotoxina anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) para leucemia de células pilosas CD25 positiva
Fundo:
- Cerca de 80% dos pacientes com leucemia de células pilosas (HCL) têm células tumorais que possuem uma proteína em sua superfície chamada cluster de diferenciação 25 (CD25).
- A droga experimental LMB-2 é uma imunotoxina recombinante que demonstrou matar células de leucemia e linfoma com a proteína CD25. (Uma imunotoxina recombinante é uma droga geneticamente modificada que tem duas partes - uma proteína que se liga ou tem como alvo uma célula cancerígena e uma toxina que mata a célula cancerígena à qual se liga.)
Objetivos.
- Avaliar a segurança e eficácia do LMB-2 em pacientes com HCL cujas células cancerígenas contêm a proteína CD25.
- Para avaliar os efeitos do LMB-2 no sistema imunológico, determine como o medicamento é metabolizado pelo corpo e examine seus efeitos colaterais.
Elegibilidade:
-Adultos com leucemia de células pilosas cujas células tumorais têm CD25 em sua superfície
Projeto:
- Até 27 pacientes podem ser incluídos no estudo.
- Os pacientes recebem uma infusão de LMB-2 pela veia em dias alternados por três doses (dias 1, 3, 5), constituindo um ciclo de tratamento.
- Os pacientes podem receber até seis ciclos de tratamento a cada 4 semanas, a menos que o câncer piore ou desenvolvam efeitos colaterais inaceitáveis.
- O sangue é coletado semanalmente para vários testes.
- Antes de cada ciclo e nas visitas de acompanhamento, o estado da doença é avaliado com exame físico, exames de sangue, radiografia de tórax e eletrocardiograma.
- Antes do primeiro ciclo, os pacientes podem fazer uma tomografia computadorizada (TC), ecocardiograma (exame de ultrassom do coração) e biópsia da medula óssea. Com a permissão do paciente, esses testes podem ser repetidos antes de outros ciclos também.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Introdução: Cerca de 80% dos pacientes com leucemia de células pilosas (HCL) têm células malignas que expressam agrupamento de diferenciação 25 (CD25) (Tac ou receptor alfa de interleucina-2 (IL2Ra)). Células B e T normais em repouso não expressam CD25. LMB-2 é uma imunotoxina recombinante anti-CD25 contendo domínios variáveis de MAb anti-Tac e exotoxina truncada de Pseudomonas. Um estudo de fase I no National Cancer Institute (NCI) descobriu que a dose máxima tolerada (MTD) de LMB-2 foi de 40 microg/Kg intravenoso (IV) administrada em dias alternados por 3 doses (QOD x3). Os eventos adversos mais comuns foram febre transitória, hipoalbuminemia e elevação das transaminases. Nesse estudo, 4 de 4 pacientes com HCL quimiorresistente tiveram respostas importantes, incluindo uma remissão completa (CR) e 3 remissões parciais. O paciente com CR entrou no teste dependente de transfusão e agora ainda tem hemoglobina normal e contagens de plaquetas mais de 7 anos depois. Como a HCL é mais frequentemente cluster de diferenciação 22 (CD22+) do que CD25+ (100 vs 80%), os pacientes com HCL foram subsequentemente tratados com a imunotoxina recombinante anti-CD22 BL22 e nenhum outro paciente com HCL foi tratado com LMB-2. BL22 induziu 25 CRs de 51 pacientes com HCL avaliáveis. O LMB-2 pode ser útil em pacientes com resposta incompleta ao BL22, porque pode distribuir-se de maneira mais uniforme pelos locais extravasculares da doença. Além disso, BL22, mas não LMB-2, causou síndrome hemolítico-urêmica (SHU) em 7 pacientes, 6 com HCL, e vários desses pacientes poderiam se beneficiar com LMB-2. Assim, o LMB-2 pode ser um agente útil e potencialmente salvador em pacientes incapazes de receber ou que não responderam adequadamente ao BL22.
Objetivos: O objetivo deste estudo é determinar a atividade do anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) em pacientes com leucemia de células pilosas (HCL) que expressa CD25. O endpoint primário deste estudo é a taxa de resposta. Também avaliaremos a duração da resposta, a imunogenicidade do LMB-2, a farmacocinética, a toxicidade e monitoraremos os níveis de Tac solúvel no soro.
Elegibilidade: Os pacientes devem ter células CD25+ HCL por citometria de fluxo, citopenia ou alta contagem de HCL circulante, tratamento anterior ou incapacidade de receber BL22, tratamento anterior com cladribina, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2, em menos de 18 anos, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) grau 0-2, albumina grau 0-1, bilirrubina menor ou igual a 2,2, creatinina menor ou igual a 1,4 ou depuração de creatinina maior ou igual a 50, falta de altos níveis de anticorpos neutralizantes, falta de terapia anti-CD25 Mab por 12 semanas e outro tratamento sistêmico por 4 semanas, sem tratamento anterior com LMB-2, falta de outra doença não controlada, incluindo segunda malignidade, sem vírus da imunodeficiência humana ( positividade para HIV) ou hepatite C, sem terapia com coumadina, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual a 45%, capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) maior ou igual a 55% e expiração forçada volume tory 1 (FEV1) maior ou igual a 60%.
Projeto: Os pacientes receberão LMB-2 a 40 microg/Kg em dias alternados (QOD) x3 em intervalos de pelo menos 25 dias por até 6 ciclos. O retratamento é permitido na ausência de anticorpos neutralizantes ou doença progressiva. Pacientes em CR podem receber 2 ciclos de consolidação, ou 4 ciclos de consolidação se CR estiver com doença residual mínima.
Nível de dose: LMB-2 40 microg/Kg QOD x3
Acumulação esperada: 5-10 pacientes/ano, total de 25 pacientes
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Evidência histopatológica de agrupamento de diferenciação 25 (CD25)+ Leucemia de Células Cabeludas (HCL) confirmada pelo departamento de patologia do National Institutes of Health (NIH). Isso exigirá uma população monoclonal de linfócitos malignos periféricos que são positivos para CD25 por triagem de células ativadas por fluorescência (FACS) com anticorpo anti-CD25. A expressão positiva em um ensaio FACS é definida como mais de 2 vezes a intensidade média de fluorescência (MFI) do anticorpo de controle por FACS. HCLv (variante de HCL) geralmente é CD25 negativo e a elegibilidade exigiria CD25+ HCLv.
- Pelo menos uma das seguintes indicações para tratamento: neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células/ microL), anemia (hemoglobina (Hgb) inferior a 10g/dL), trombocitopenia (plaquetas (Plt) inferior a 100.000/ microL ), uma contagem absoluta de linfócitos superior a 20.000 células/microL ou esplenomegalia sintomática.
- Tratamento anterior ou incapacidade de receber imunotoxina recombinante BL22 ou HA22. Os pacientes devem ter feito pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores, incluindo 2 cursos de um análogo de nucleosídeo purínico (PNA) ou 1 curso de rituximabe ou inibidor de BRAF após um único curso anterior de PNA.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 2.
- Pelo menos 18 anos.
- Entenda e dê consentimento informado.
- Um teste de gravidez negativo em pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar. As mulheres não devem estar amamentando.
- Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 5 vezes os limites superiores do normal. Albumina maior ou igual a 3,0 gm/dL. Bilirrubina total menor ou igual a 2,2 mg/dL.
- Creatinina menor ou igual a 1,4 mg/dL ou depuração de creatinina maior ou igual a 50 ml/min.
- Soro que neutraliza menos ou igual a 75% da atividade de 1 microg/mL de LMB-2 usando um bioensaio.
- Nenhuma quimioterapia citotóxica sistêmica dentro de 4 semanas após a inscrição ou esteroides sistêmicos (exceto doses estáveis de Prednisona menores ou iguais a 20 mg/dia, ou até 4 doses de esteroides administradas por motivos não terapêuticos) dentro de 4 semanas após a inscrição.
- Nenhuma terapia de anticorpo monoclonal anti-cluster de diferenciação 25 (CD25) dentro de 12 semanas após a inscrição.
- Nenhum tratamento prévio com LMB-2.
- Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
- Os pacientes não devem ter doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C. Os pacientes não seriam excluídos quanto à positividade do antígeno de superfície da hepatite B se estivessem recebendo Lamivudina.
- Pacientes recebendo coumadin.
- Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 45%.
- Pacientes com capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) inferior a 55% do normal ou volume expiratório forçado 1 (FEV1) inferior a 60% do normal com base no National Institutes of Health (NIH) ou nos Estados Unidos da América (EUA) intervalos normais.
- Pacientes com uma 2ª malignidade ativa que requer tratamento sistêmico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: LMB-2 para tratar leucemia de células pilosas
Infusão de LMB-2: 40 micro-g/kg serão infundidos em 50 ml de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl) e albumina a 0,2% por mais de 30 minutos em dias alternados por 3 doses.
Os pacientes podem receber até seis ciclos de tratamento a cada 4 semanas.
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Infusão de LMB-2: 40 micro-g/Kg serão infundidos em 50 ml de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl) e albumina a 0,2% por mais de 30 minutos em dias alternados por 3 doses.
Os pacientes podem receber até seis ciclos de tratamento a cada 4 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes que obtêm resposta parcial/remissão completa
Prazo: 6 meses
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A resposta parcial requer todos os itens a seguir por um período de pelo menos 4 semanas: ≥50% de redução na contagem de células pilosas do valor basal pré-tratamento por citometria de fluxo.
Redução ≥50% na hepatoesplenomegalia anormal por tomografia computadorizada ou exame físico.
Sem crescimento na linfadenopatia.
Neutrófilos ≥1.500/µL ou 50% de melhora em relação à linha de base sem fatores de crescimento por pelo menos 4 semanas.
Plaquetas ≥100.000/µL ou 50% de melhora em relação à linha de base.
A remissão completa requer todos os seguintes: nenhuma evidência de células leucêmicas por hematoxilina e eosina de rotina no sangue periférico e na medula óssea.
Sem hepatomegalia, esplenomegalia ou linfadenopatia (menos de 2 cm no eixo curto) por exame físico e técnicas radiográficas apropriadas.
Hemograma completo normal conforme exibido por Neutrófilos ≥1.500/µL, Plaquetas ≥100.000/µL e Hemoglobina ≥11,0g/dL sem transfusões ou fatores de crescimento por pelo menos 4 semanas.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração da Resposta
Prazo: Os participantes foram avaliados em 5,0658, 12,0066, 20,1645, 26,9079, 35,0987 e 45,1316 meses
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A duração da resposta é a duração que os pacientes qualificam para pelo menos uma Resposta Parcial (RP).
A resposta parcial requer todos os itens a seguir por um período de pelo menos 4 semanas: ≥50% de redução na contagem de células pilosas do valor basal pré-tratamento por citometria de fluxo.
Redução ≥50% na hepatoesplenomegalia anormal por tomografia computadorizada ou exame físico.
Sem crescimento na linfadenopatia.
Neutrófilos ≥1.500/µL ou 50% de melhora em relação à linha de base sem fatores de crescimento por pelo menos 4 semanas.
Plaquetas ≥100.000/µL ou 50% de melhora em relação à linha de base.
Hemoglobina ≥11,0 g/dL ou melhora de 50% em relação à linha de base sem transfusões ou fatores de crescimento por pelo menos 4 semanas.
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Os participantes foram avaliados em 5,0658, 12,0066, 20,1645, 26,9079, 35,0987 e 45,1316 meses
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Número de participantes com eventos adversos graves e não graves avaliados pelos critérios de terminologia comum em eventos adversos (CTCAE v4.0)
Prazo: Data em que o consentimento do tratamento foi assinado até a data de encerramento do estudo, aproximadamente 83 meses e 15 dias.
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Aqui está a contagem de participantes com eventos adversos graves e não graves avaliados pelo Critério de Terminologia Comum em Eventos Adversos (CTCAE v4.0).
Um evento adverso não grave é qualquer ocorrência médica desfavorável.
Um evento adverso grave é um evento adverso ou suspeita de reação adversa que resulta em morte, experiência adversa medicamentosa com risco de vida, hospitalização, interrupção da capacidade de conduzir funções normais da vida, anomalia congênita/defeito congênito ou eventos médicos importantes que colocam em risco o paciente ou sujeito e pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos resultados anteriores mencionados.
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Data em que o consentimento do tratamento foi assinado até a data de encerramento do estudo, aproximadamente 83 meses e 15 dias.
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Robert J Kreitman, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
- Carson DA, Wasson DB, Beutler E. Antileukemic and immunosuppressive activity of 2-chloro-2'-deoxyadenosine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 Apr;81(7):2232-6. doi: 10.1073/pnas.81.7.2232.
- Blasinska-Morawiec M, Robak T, Krykowski E, Hellmann A, Urbanska-Rys H. Hairy cell leukemia-variant treated with 2-chlorodeoxyadenosine--a report of three cases. Leuk Lymphoma. 1997 Apr;25(3-4):381-5. doi: 10.3109/10428199709114177.
- Cheson BD, Martin A. Clinical trials in hairy cell leukemia. Current status and future directions. Ann Intern Med. 1987 Jun;106(6):871-8. doi: 10.7326/0003-4819-106-6-871. Erratum In: Ann Intern Med 1987 Oct;107(4):604.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 060150
- 06-C-0150
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em Imunotoxina anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)
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Novartis PharmaceuticalsRetirado
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