LMB-2 til behandling af hårcelleleukæmi

Baggrund: Omkring 80 % af patienter med hårcelleleukæmi (HCL) har maligne celler, der udtrykker cluster of differentiation 25 (CD25) (Tac eller Interleukin-2 receptor alfa (IL2Ra)). Normale hvilende B- og T-celler udtrykker ikke CD25. LMB-2 er et anti-CD25 rekombinant immunotoksin indeholdende variable domæner af MAb anti-Tac og trunkeret Pseudomonas exotoxin. Et fase I forsøg ved National Cancer Institute (NCI) viste, at den maksimalt tolererede dosis (MTD) af LMB-2 var 40 mikrog/kg intravenøst ​​(IV) givet hver anden dag for 3 doser (QOD x3). De mest almindelige bivirkninger var forbigående feber, hypoalbuminæmi og forhøjede transaminaser. I det forsøg havde 4 ud af 4 patienter med kemoresistent HCL større responser, inklusive en komplet (CR) og 3 partielle remissioner. Patienten med CR gik ind i forsøget transfusionsafhængig og har nu stadig normalt hæmoglobin- og blodpladetal over 7 år senere. Fordi HCL oftere er cluster of differentiation 22 (CD22+) end CD25+ (100 vs 80%), blev HCL-patienter efterfølgende behandlet med anti-CD22-rekombinant immunotoksin BL22, og ingen yderligere HCL-patienter blev behandlet med LMB-2. BL22 har induceret 25 CR'er ud af 51 evaluerbare HCL-patienter. LMB-2 kan være nyttig hos patienter, der ufuldstændigt reagerer på BL22, fordi det kan fordele sig mere jævnt gennem ekstravaskulære sygdomssteder. Desuden har BL22, men ikke LMB-2, forårsaget hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) hos 7 patienter, 6 med HCL, og flere af disse patienter kunne have gavn af LMB-2. LMB-2 kan således være et nyttigt og potentielt livreddende middel hos patienter, der ikke er i stand til at modtage, eller som ikke har reageret tilstrækkeligt på BL22.

Formål: Formålet med denne undersøgelse er at bestemme aktiviteten af ​​anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) hos patienter med CD25-udtrykkende hårcelleleukæmi (HCL). Det primære endepunkt for dette forsøg er responsrate. Vi vil også evaluere responsvarighed, LMB-2-immunogenicitet, farmakokinetik, toksicitet og overvåge opløselige Tac-niveauer i serumet.

Berettigelse: Patienter skal have CD25+ HCL-celler ved flowcytometri, cytopeni eller højt cirkulerende HCL-tal, forudgående behandling med eller manglende evne til at modtage BL22, forudgående behandling med cladribin, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2, kl. mindst 18 år, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) grad 0-2, albumin grad 0-1, bilirubin mindre end eller lig med 2,2, kreatinin mindre end eller lig med 1,4 eller kreatininclearance større end eller lig med 50, mangel på høje niveauer af neutraliserende antistoffer, mangel på anti-CD25 Mab-behandling i 12 uger og anden systemisk behandling i 4 uger, ingen forudgående behandling med LMB-2, mangel på anden ukontrolleret sygdom inklusive 2. malignitet, ingen human immundefektvirus ( HIV) eller hepatitis C-positivitet, ingen coumadinbehandling, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end eller lig med 45 %, diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO) større end eller lig med 55 % og forceret ekspira toryvolumen 1 (FEV1) større end eller lig med 60 %.

Design: Patienter vil modtage LMB-2 ved 40 mikrog/kg hver anden dag (QOD) x3 med intervaller på mindst 25 dage i op til 6 cyklusser. Genbehandling er tilladt i fravær af neutraliserende antistoffer eller progressiv sygdom. Patienter i CR kan modtage 2 konsolideringscyklusser eller 4 konsolideringscyklusser, hvis CR er med minimal resterende sygdom.

Dosisniveau: LMB-2 40 mikrog/Kg QOD x3

Forventet optjening: 5-10 patienter/år, i alt 25 patienter