Vorinostat und Doxorubicin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten oder lokal fortgeschrittenen soliden Tumoren
Phase-I-Studie mit Vorinostat (NSC-701852, Suberoylanilidhydroxamsäure) und Doxorubicin (NSC-123127, Adriamycin)
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
HAUPTZIELE:
I. Bestimmen Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von Vorinostat (SAHA) und Doxorubicinhydrochlorid bei Patienten mit metastasierten oder lokal fortgeschrittenen soliden Tumoren.
II. Bestimmen Sie die maximal verträgliche Vorinostat-Dosis bei Verabreichung mit Doxorubicinhydrochlorid bei Patienten, die mit diesem Schema behandelt werden.
SEKUNDÄRE ZIELE:
I. Bestimmen Sie die Ansprechrate (vollständiges Ansprechen [CR] und teilweises Ansprechen [PR]) und die Rate des klinischen Nutzens (CR, PR und stabile Erkrankung > 12 Wochen) bei Patienten, die mit diesem Schema behandelt werden.
II. Bestimmen Sie die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Vorinostat und Doxorubicinhydrochlorid sowie deren Wechselwirkung.
III. Bestimmen Sie die Auswirkungen von Vorinostat auf die Histonacetylierung in mononukleären Zellen und Tumoren des peripheren Blutes.
IV. Bestimmen Sie die Auswirkungen von Vorinostat auf durch Doxorubicinhydrochlorid induzierte DNA-Schäden als Funktion der Topoisomerase-II-Expression.
V. Bestimmen Sie die Auswirkungen von Vorinostat auf Gene und Proteine, die für die Aufrechterhaltung der Chromatinstruktur entscheidend sind.
ÜBERBLICK: Dies ist eine nicht randomisierte, offene Dosissteigerungsstudie zu Vorinostat.
Die Patienten erhalten zweimal täglich orales Vorinostat in 5 Dosen an den Tagen 1–3, 8–10 und 15–17 sowie Doxorubicinhydrochlorid IV an den Tagen 3, 10 und 17. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten, deren Erkrankung nach 6 Behandlungszyklen anspricht oder stabil ist, können weiterhin Vorinostat allein erhalten, solange die Erkrankung nicht fortschreitet.
Kohorten von 3–6 Patienten erhalten steigende Vorinostat-Dosen, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die derjenigen vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Bis zu 15 Patienten werden am MTD behandelt. Bei diesen Patienten sind obligatorische Biopsien erforderlich. Während der Studie werden den Patienten regelmäßig Blutentnahmen und Tumorbiopsien für pharmakologische, pharmakokinetische, pharmakodynamische und Biomarker-Korrelationsstudien unterzogen.
Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten mindestens 30 Tage lang beobachtet.
PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Insgesamt werden 40 Patienten in diese Studie aufgenommen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Florida
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Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumormalignome, für die es keine heilende Therapie gibt
- Messbare oder auswertbare Erkrankung mit Tumor, der für eine Biopsie zugänglich ist, wie durch CT-Scan oder Ultraschall bestimmt
- Haut-, Lymphknoten- oder Brustwandläsionen sind zulässig, sofern die Messungen von zwei unabhängigen medizinischen Fachkräften bestätigt werden
Keine unkontrollierten ZNS-Metastasen
- Patienten mit stabilen ZNS-Metastasen (entweder chirurgisch reseziert, mit Gammamesser behandelt oder 3 Monate nach Ganzhirn-Strahlentherapie stabil und innerhalb der letzten 4 Wochen durch MRT dokumentiert) kommen in Frage
- Bereit, sich Tumorbiopsien vor und nach Vorinostat zu unterziehen
- Lebenserwartung ≥ 3 Monate
- ECOG-Leistungsstatus 0-2
- WBC > 3.000/mm^3
- Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mm^3
- Hämoglobin > 9,0 g/dl
- Thrombozytenzahl > 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig)
- Kreatinin ≤ 2,0 mg/ml
- Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- AST und ALT ≤ 1,5-fache ULN
- LVEF > 50 %
- Fruchtbare Patienten müssen während und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
- Negativer Schwangerschaftstest
- Nicht schwanger oder stillend
- Keine signifikante aktive Infektion (z. B. Lungenentzündung, Cellulitis oder Wundabszess)
- Keine Vorgeschichte von Herzversagen
- Kein langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte (QTc > 470 ms)
- Keine Vorgeschichte von ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern
- Keine Anfallsgeschichte
- Es liegen keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte vor, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Vorinostat oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
- Mehr als 3 Wochen seit der vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie (2 Wochen bei wöchentlichen Therapien)
- Mehr als 2 Wochen seit der vorherigen Behandlung mit Valproinsäure oder anderen Histon-Deacetylase-Inhibitoren
- Keine vorherige Anthracyclin-Exposition
- Keine andere gleichzeitige Chemotherapie
- Keine gleichzeitige Hormontherapie außer einer Erhaltungstherapie mit Agonisten des luteinisierenden Hormons
- Keine gleichzeitigen Antiarrhythmika
- Keine gleichzeitigen Steroide zur Kontrolle von Hirnmetastasen
- Keine gleichzeitigen koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Filgrastim [G-CSF] oder Sargramostim [GM-CSF]) während der ersten Studienbehandlung
- Keine anderen gleichzeitigen Prüfpräparate für die Grunderkrankung
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Behandlung (Vorinostat, Doxorubicinhydrochlorid)
Die Patienten erhalten zweimal täglich orales Vorinostat in 5 Dosen an den Tagen 1–3, 8–10 und 15–17 sowie Doxorubicinhydrochlorid IV an den Tagen 3, 10 und 17.
Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Patienten, deren Erkrankung nach 6 Behandlungszyklen anspricht oder stabil ist, können weiterhin Vorinostat allein erhalten, solange die Erkrankung nicht fortschreitet.
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Korrelative Studien
Korrelative Studien
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Mündlich gegeben
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Sicherheit und Verträglichkeit gemäß NCI CTCAE v3.0
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Behandlung
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Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Behandlung
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Maximal tolerierte Dosis (MTD) von Vorinostat gemäß NCI CTCAE v3.0
Zeitfenster: 28 Tage
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28 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Auswirkungen von Vorinostat auf die Histonacetylierung
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und am Tag 3 davor
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Zu Studienbeginn und am Tag 3 davor
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Korrelation von Dosis und Reaktion mit biologischen Markern für Histonacetylierung, Topo II-Expression, Assays für Kometenmomente und Expressionsmuster der Dosis von Chromatin-Strukturproteinen
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Unsere anfängliche Analyse der Wirksamkeit wird deskriptiv und explorativ sein, mit dem Ziel, Trends bei verschiedenen Endpunkten der Reaktion und der Korrelation mit biologischen Markern zu erkennen.
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Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Ansprechrate (CR und PR) und klinische Nutzenrate (CR, PR und stabile Erkrankung) gemäß RECIST
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Unsere anfängliche Analyse der Wirksamkeit wird deskriptiv und explorativ sein, mit dem Ziel, Trends bei verschiedenen Endpunkten der Reaktion und der Korrelation mit biologischen Markern zu erkennen.
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Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Dauer des Ansprechens (Gesamtansprechen, vollständiges Ansprechen und stabile Erkrankung)
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Verwendung der Cox-Regression mit Dosis als unabhängiger Variable.
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Bis zu 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Robert Wenham, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NCI-2012-02695
- MCC 14193
- CDR0000471997
- NCI-6970
- MCC-IRB-103476
- R21CA112913 (US NIH Stipendium/Vertrag)
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