Vorinostat e doxorrubicina no tratamento de pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados
Ensaio de Fase I de Vorinostat (NSC-701852, Suberoilanilida Ácido Hidroxâmico) e Doxorrubicina (NSC-123127, Adriamicina)
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a segurança e tolerabilidade de vorinostat (SAHA) e cloridrato de doxorrubicina em pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados.
II. Determine a dose máxima tolerada de vorinostat quando administrado com cloridrato de doxorrubicina em pacientes tratados com este regime.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar a taxa de resposta (resposta completa [CR] e resposta parcial [RP]) e a taxa de benefícios clínicos (CR, PR e doença estável > 12 semanas) em pacientes tratados com este regime.
II. Determinar a farmacocinética e a farmacodinâmica do vorinostat e do cloridrato de doxorrubicina e sua interação.
III. Determine os efeitos do vorinostat na acetilação de histonas em células mononucleares e tumores do sangue periférico.
4. Determinar os efeitos do vorinostat no dano ao DNA induzido pelo cloridrato de doxorrubicina em função da expressão da topoisomerase II.
V. Determinar os efeitos do vorinostat em genes e proteínas cruciais para a manutenção da estrutura da cromatina.
ESBOÇO: Este é um estudo não randomizado, aberto e de escalonamento de dose de vorinostat.
Os pacientes recebem vorinostat oral duas vezes ao dia por 5 doses nos dias 1-3, 8-10 e 15-17 e cloridrato de doxorrubicina IV nos dias 3, 10 e 17. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes com resposta ou doença estável após 6 ciclos de tratamento podem continuar a receber vorinostat sozinho na ausência de progressão da doença.
Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de vorinostat até que a dose máxima tolerada (MTD) seja determinada. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que 2 de 3 ou 2 de 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose. Até 15 pacientes são tratados no MTD. Biópsias obrigatórias são necessárias nesses pacientes. Os pacientes são submetidos a coleta de sangue e biópsias tumorais periodicamente durante o estudo para estudos farmacológicos, farmacocinéticos, farmacodinâmicos e correlativos de biomarcadores.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por pelo menos 30 dias.
ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 40 pacientes será adicionado a este estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Tumores sólidos malignos confirmados histologicamente ou citologicamente para os quais não existe terapia curativa
- Doença mensurável ou avaliável com tumor acessível a biópsia conforme determinado por tomografia computadorizada ou ultrassonografia
- Pele, gânglios linfáticos ou lesões na parede torácica são permitidos, desde que as medições sejam confirmadas por 2 profissionais de saúde independentes
Sem metástases descontroladas do SNC
- Pacientes com metástases estáveis do SNC (ressecadas cirurgicamente, tratadas com faca gama ou estáveis por 3 meses após radioterapia cerebral total e documentadas por ressonância magnética nas últimas 4 semanas) são elegíveis
- Disposto a se submeter a biópsias de tumores pré e pós-vorinostat
- Expectativa de vida ≥ 3 meses
- Status de desempenho ECOG 0-2
- WBC > 3.000/mm^3
- Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm^3
- Hemoglobina > 9,0 g/dL
- Contagem de plaquetas > 100.000/mm^3 (independente de transfusão)
- Creatinina ≤ 2,0 mg/mL
- Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
- AST e ALT ≤ 1,5 vezes LSN
- FEVE > 50%
- Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo
- teste de gravidez negativo
- Não está grávida ou amamentando
- Nenhuma infecção ativa significativa (por exemplo, pneumonia, celulite ou abscesso de ferida)
- Sem história de insuficiência cardíaca
- Sem história de síndrome do QT longo (QTc > 470 mseg)
- Sem história de taquicardia ventricular ou fibrilação
- Sem histórico de convulsões
- Sem histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao vorinostat ou outros agentes usados no estudo
- Mais de 3 semanas desde a quimioterapia ou radioterapia anterior (2 semanas para regimes semanais)
- Mais de 2 semanas desde ácido valpróico anterior ou qualquer outro inibidor da histona desacetilase
- Sem exposição prévia à antraciclina
- Nenhuma outra quimioterapia concomitante
- Sem terapia hormonal concomitante, exceto para terapia de manutenção com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante
- Sem antiarrítmicos concomitantes
- Sem esteróides concomitantes para controlar a metástase cerebral
- Nenhum fator estimulante de colônia concomitante (por exemplo, filgrastim [G-CSF] ou sargramostim [GM-CSF]) durante o primeiro ciclo de tratamento do estudo
- Nenhum outro agente experimental concomitante para doença primária
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Tratamento (vorinostat, cloridrato de doxorrubicina)
Os pacientes recebem vorinostat oral duas vezes ao dia por 5 doses nos dias 1-3, 8-10 e 15-17 e cloridrato de doxorrubicina IV nos dias 3, 10 e 17.
O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Pacientes com resposta ou doença estável após 6 ciclos de tratamento podem continuar a receber vorinostat sozinho na ausência de progressão da doença.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade conforme avaliado por NCI CTCAE v3.0
Prazo: Até 30 dias após o término do tratamento
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Até 30 dias após o término do tratamento
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Dose máxima tolerada (MTD) de vorinostat conforme avaliado por NCI CTCAE v3.0
Prazo: 28 dias
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeitos do vorinostat na acetilação de histonas
Prazo: No início e no dia 3 antes
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No início e no dia 3 antes
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Correlação de dose e resposta com marcadores biológicos para acetilação de histonas, expressão de Topo II, ensaios para momentos cometa e padrões de expressão de dose de proteínas estruturais da cromatina
Prazo: Até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo
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Nossa análise inicial de eficácia será descritiva e exploratória com o objetivo de discernir tendências em vários desfechos de resposta e correlação com marcadores biológicos.
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Até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo
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Taxa de resposta (CR e PR) e taxa de benefícios clínicos (CR, PR e doença estável) de acordo com RECIST
Prazo: Até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo
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Nossa análise inicial de eficácia será descritiva e exploratória com o objetivo de discernir tendências em vários desfechos de resposta e correlação com marcadores biológicos.
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Até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo
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Duração da resposta (resposta geral, resposta completa e doença estável)
Prazo: Até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo
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Usando regressão de Cox com dose como variável independente.
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Até 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Robert Wenham, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2012-02695
- MCC 14193
- CDR0000471997
- NCI-6970
- MCC-IRB-103476
- R21CA112913 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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