Vorinostat e doxorubicina nel trattamento di pazienti con tumori solidi metastatici o localmente avanzati
Prova di fase I di Vorinostat (NSC-701852, Suberoylanilide Hydroxamic Acid) e Doxorubicina (NSC-123127, Adriamycin)
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Determinare la sicurezza e la tollerabilità di vorinostat (SAHA) e doxorubicina cloridrato in pazienti con tumori solidi metastatici o localmente avanzati.
II. Determinare la dose massima tollerata di vorinostat quando somministrato con doxorubicina cloridrato in pazienti trattati con questo regime.
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Determinare il tasso di risposta (risposta completa [CR] e risposta parziale [PR]) e il tasso di benefici clinici (CR, PR e malattia stabile > 12 settimane) nei pazienti trattati con questo regime.
II. Determinare la farmacocinetica e la farmacodinamica di vorinostat e doxorubicina cloridrato e la loro interazione.
III. Determinare gli effetti del vorinostat sull'acetilazione dell'istone nelle cellule mononucleari del sangue periferico e nei tumori.
IV. Determinare gli effetti del vorinostat sul danno al DNA indotto dalla doxorubicina cloridrato in funzione dell'espressione della topoisomerasi II.
V. Determinare gli effetti di vorinostat su geni e proteine cruciali per il mantenimento della struttura della cromatina.
SCHEMA: Questo è uno studio non randomizzato, in aperto, di aumento della dose di vorinostat.
I pazienti ricevono vorinostat orale due volte al giorno per 5 dosi nei giorni 1-3, 8-10 e 15-17 e doxorubicina cloridrato IV nei giorni 3, 10 e 17. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti con malattia responsiva o stabile dopo 6 cicli di trattamento possono continuare a ricevere vorinostat da solo in assenza di progressione della malattia.
Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi crescenti di vorinostat fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD). La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale 2 pazienti su 3 o 2 su 6 manifestano tossicità dose-limitante. Fino a 15 pazienti sono curati al MTD. In questi pazienti sono necessarie biopsie obbligatorie. I pazienti vengono sottoposti periodicamente a prelievo di sangue e biopsie tumorali durante lo studio per studi farmacologici, farmacocinetici, farmacodinamici e correlati ai biomarcatori.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per almeno 30 giorni.
ATTRIBUZIONE PROIETTATA: un totale di 40 pazienti verrà accreditato a questo studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Florida
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Tampa, Florida, Stati Uniti, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Tumori maligni solidi confermati istologicamente o citologicamente per i quali non esiste alcuna terapia curativa
- Malattia misurabile o valutabile con tumore accessibile alla biopsia come determinato dalla TAC o dall'ecografia
- Le lesioni della pelle, dei linfonodi o della parete toracica sono consentite a condizione che le misurazioni siano confermate da 2 operatori sanitari indipendenti
Nessuna metastasi incontrollata del SNC
- Sono ammissibili i pazienti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale (asportate chirurgicamente, trattate con gamma knife o stabili per 3 mesi dopo la radioterapia dell'intero cervello e documentate dalla risonanza magnetica nelle ultime 4 settimane)
- Disposto a sottoporsi a biopsie tumorali pre e post-vorinostat
- Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
- Performance status ECOG 0-2
- GB > 3.000/mm^3
- Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mm^3
- Emoglobina > 9,0 g/dL
- Conta piastrinica > 100.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione)
- Creatinina ≤ 2,0 mg/ml
- Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
- AST e ALT ≤ 1,5 volte ULN
- LVEF > 50%
- I pazienti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
- Test di gravidanza negativo
- Non incinta o allattamento
- Nessuna infezione attiva significativa (ad es. Polmonite, cellulite o ascesso della ferita)
- Nessuna storia di insufficienza cardiaca
- Nessuna storia di sindrome del QT lungo (QTc > 470 msec)
- Nessuna storia di tachicardia ventricolare o fibrillazione
- Nessuna storia di convulsioni
- Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat o altri agenti utilizzati nello studio
- Più di 3 settimane dalla precedente chemioterapia o radioterapia (2 settimane per i regimi settimanali)
- Più di 2 settimane da precedente acido valproico o qualsiasi altro inibitore dell'istone deacetilasi
- Nessuna precedente esposizione alle antracicline
- Nessun'altra chemioterapia concomitante
- Nessuna terapia ormonale concomitante ad eccezione della terapia di mantenimento con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante
- Nessun antiaritmico concomitante
- Nessun steroide concomitante per controllare le metastasi cerebrali
- Nessun fattore concomitante stimolante le colonie (ad esempio, filgrastim [G-CSF] o sargramostim [GM-CSF]) durante il primo ciclo di trattamento in studio
- Nessun altro agente sperimentale concomitante per la malattia primaria
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento (vorinostat, doxorubicina cloridrato)
I pazienti ricevono vorinostat orale due volte al giorno per 5 dosi nei giorni 1-3, 8-10 e 15-17 e doxorubicina cloridrato IV nei giorni 3, 10 e 17.
Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
I pazienti con malattia responsiva o stabile dopo 6 cicli di trattamento possono continuare a ricevere vorinostat da solo in assenza di progressione della malattia.
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Studi correlati
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Altri nomi:
Dato IV
Altri nomi:
Dato oralmente
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Sicurezza e tollerabilità valutate da NCI CTCAE v3.0
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento
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Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento
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Dose massima tollerata (MTD) di vorinostat valutata da NCI CTCAE v3.0
Lasso di tempo: 28 giorni
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28 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Effetti di vorinostat sull'acetilazione dell'istone
Lasso di tempo: Al basale e al giorno 3 prima
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Al basale e al giorno 3 prima
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Correlazione di dose e risposta con marcatori biologici per l'acetilazione dell'istone, espressione di Topo II, saggi per i momenti della cometa e pattern di espressione della dose di proteine strutturali della cromatina
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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La nostra analisi iniziale dell'efficacia sarà descrittiva ed esplorativa con l'obiettivo di discernere le tendenze in vari endpoint di risposta e la correlazione con i marcatori biologici.
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Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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Tasso di risposta (CR e PR) e tasso di beneficio clinico (CR, PR e malattia stabile) secondo RECIST
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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La nostra analisi iniziale dell'efficacia sarà descrittiva ed esplorativa con l'obiettivo di discernere le tendenze in vari endpoint di risposta e la correlazione con i marcatori biologici.
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Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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Durata della risposta (risposta globale, risposta completa e malattia stabile)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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Utilizzando la regressione di Cox con la dose come variabile indipendente.
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Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Robert Wenham, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- NCI-2012-02695
- MCC 14193
- CDR0000471997
- NCI-6970
- MCC-IRB-103476
- R21CA112913 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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