Neuartige bildgebende Verfahren im Barrett-Ösophagus

Barrett-Ösophagus (BE) ist die prämaligne Läsion für ein Adenokarzinom der Speiseröhre und des ösophagogastrischen Übergangs. Es ist ein Zustand, bei dem die schuppige Schleimhaut des distalen Ösophagus durch säulenförmige Schleimhaut, insbesondere Darmmetaplasie, ersetzt wird. Die Inzidenz des Ösophagus-Adenokarzinoms ist rapide angestiegen und hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten um das 3- bis 6-fache erhöht. Dies hat die Bemühungen vorangetrieben, Patienten mit der prämalignen Läsion zu identifizieren, d.h. SEIN. Die intestinale Metaplasie innerhalb des säulenartig ausgekleideten Ösophagus ist der epitheliale Typ, der Patienten für die Entwicklung eines Adenokarzinoms prädisponiert; die anderen beiden Epitheltypen sind kardial und fundisch.

Da die intestinale Metaplasie nun in der Definition enthalten ist und der epitheliale Typ ist, der mit Krebs assoziiert ist, ist die Gewinnung von Biopsien aus dem säulenartig ausgekleideten distalen Ösophagus obligatorisch. Die Sensitivität und der positive prädiktive Wert der Standard-EGD zur Diagnose von BE wurden mit 82 % bzw. 34 % angegeben. Dies ist sekundär zu dem fleckigen und mosaikartigen Vorhandensein einer intestinalen Metaplasie im säulenförmigen distalen Ösophagus. Endoskopisches Screening wird bei Patienten mit chronischen GERD-Symptomen zum Nachweis von BE empfohlen, wobei zufällige Biopsien entnommen werden, wenn ein säulenförmig erscheinender distaler Ösophagus sichtbar wird. Sobald mit diesen Zufallsbiopsien eine intestinale Metaplasie festgestellt und die BE-Diagnose bestätigt wurde, werden die Patienten anschließend in ein Überwachungsprogramm aufgenommen. In ähnlicher Weise ist das Vorhandensein einer Dysplasie oder eines frühen Adenokarzinoms innerhalb eines BE-Segments fleckig und fokal, und Standardendoskopie und zufällige Biopsien können diese Läsionen möglicherweise nicht erkennen. Neue endoskopische Bildgebungstechniken zur Verbesserung der Genauigkeit der endoskopischen Diagnose wurden kürzlich entwickelt, und die meisten werden derzeit evaluiert.

METHODEN Studienübersicht:Patient, der sich zum BE-Screening und zur Überwachung im Magen-Darm-Trakt-Labor vorstellt Einwilligung nach Aufklärung unterzeichnet und Patient randomisiert, wenn endoskopischer BE vermutet wird, NBI-Zielbiopsien oder Standardendoskopie mit Biopsien als erstes Verfahren Wenn zuerst NBI randomisiert: Muster notiert, Zielbiopsien erhalten aus spezifischen Mustern Derselbe Patient kehrt in 3-6 Wochen für das 2. Verfahren zurück Standard-Endoskopie: 4 Quadranten alle 2 cm. zufällige Biopsien (d. h. standardmäßige BE-Überwachung) Ergebnisse von NBI und zufälligen Biopsien verglichen, nachdem alle Patienten das Protokoll abgeschlossen und die Ergebnisse analysiert haben. Ein Verfahren ähnlich dem oben skizzierten wird beim Vergleich der Autofluoreszenz-Bildgebung mit der konventionellen Endoskopie bei Patienten mit Barrett-Schleimhaut verwendet.

Studiendesign: Diese Studie ist Teil einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie, die an zwei Standorten durchgeführt wird, der andere an der Medical University of South Carolina. Die Patienten werden randomisiert (vom Statistiker erstellte undurchsichtige versiegelte Umschläge), um sich am Tag 1 einer NBI/AFI- oder Standard-Endoskopie mit Biopsien zu unterziehen. Derselbe Patient wird für das alternative Verfahren mit Biopsien innerhalb von 3-6 Wochen nach dem 1. Verfahren zurückkehren und wird während dieses Zeitintervalls einer säureunterdrückenden Therapie unterzogen. Jeder Patient fungiert somit als seine eigene Kontrolle. Zum Zeitpunkt der Durchführung des 2. Verfahrens (entweder NBI/AFI-Zielbiopsien oder Standardendoskopie) ist der Endoskopiker verblindet und kennt die Biopsieergebnisse des 1. Verfahrens nicht. Es wird auch jeder Versuch unternommen, die Endoskopiker gegenüber der Vorgeschichte des Patienten, d. h. nicht dysplastischer BE, LGD, HGD usw., zu verblinden.

Risiko und Nutzen für den Studienteilnehmer: Daten zu neueren bildgebenden Verfahren wie NBI und AFI liegen meist in Form von Fallserien vor. Dies hat zu keiner Änderung des Pflegestandards geführt. Die ersten Daten sind sehr ermutigend, aber aufgrund des Mangels an randomisierten, kontrollierten Studien nicht schlüssig. Daher wählten wir ein Studiendesign mit randomisierten kontrollierten Studien der neueren Modalitäten gegenüber der bestehenden konventionellen Endoskopie. Dieses Design erfordert die Durchführung einer wiederholten Endoskopie. Die obere Endoskopie ist ein sehr sicheres, routinemäßig durchgeführtes Verfahren mit einem geringen Komplikationsrisiko. Ein wiederholter Eingriff kann zwar das mit dem Eingriff verbundene Risikopotenzial erhöhen, aber das Ausmaß ist gering. Der zusätzliche Vorteil der zweiten Endoskopie wäre eine erhöhte Erkennung von Dysplasien und Adenokarzinomen, was zu einem potenziellen Nutzen für die Patienten führen würde. Der Hauptgrund für die Durchführung der aktuellen Studie ist die Einschränkung der konventionellen Endoskopie mit der Folge, dass Dysplasie und Adenokarzinom bei der anfänglichen Endoskopie übersehen werden. In der klinischen Praxis rechtfertigt dies aus Zeit- und Kostengründen in der Regel eine Nachsorge-Endoskopie, die in Abständen von 1–3 Jahren durchgeführt wird. Für die Studienpopulation dieser Studie hat die zweite Endoskopie das Potenzial für eine erhöhte Erkennung von Dysplasien/frühen Adenokarzinomen im Barrett-Segment, die zur Einleitung einer kurativen Therapie führen könnten.

Studienpopulation: Patienten, die sich einem BE-Screening und einer Überwachung unterziehen, werden nach schriftlicher, informierter Zustimmung aufgenommen. BE-Definition – säulenförmige Schleimhaut im distalen Ösophagus beliebiger Länge mit intestinaler Metaplasie bei Biopsie. Die BE-Länge wird vom gastroösophagealen Übergang bis zum proximal verschobenen squamocolumnar Übergang gemessen. Die Patientendaten (Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit) und die BE-Länge werden aufgezeichnet. Die für jeden Eingriff erforderliche Gesamtzeit wird aufgezeichnet – vom Einführen des Endoskops bis zum Entfernen.

Schmalbandbildgebung: Die Patienten werden mit einem Endoskop mit Standardvergrößerung (Olympus GIF Q240Z, 115x oder GIF-H180 oder gleichwertig) unter Verwendung einer NBI-Lichtquelle (in beiden Zentren bereits erhältlich) untersucht. Der Außendurchmesser des Endoskops beträgt 10,8 mm, ähnlich wie bei Standard-Diagnose-Endoskopen. Es ist keine spezielle Aufbereitung oder Reinigung des Endoskops erforderlich – ähnlich wie beim Standard Olympus GIF-100. An der distalen Spitze des Endoskops kann eine Kappe angebracht sein oder auch nicht, wodurch die mit der Kappe in Kontakt stehende Schleimhaut vergrößert werden kann, ohne dass die Beweglichkeit der Speiseröhre die Sicht beeinträchtigt. Die verschiedenen Muster werden gruppiert in Kamm/zottenartig, kreisförmig und unregelmäßig/verzerrt. Zielbiopsien mit Standard-Biopsiezangen werden aus den verschiedenen visualisierten Mustern in separaten Gefäßen erhalten.

Autofluoreszenz-Bildgebung: Die Patienten werden mit einem Prototyp eines Autofluoreszenz-Endoskops (Olympus, Tokio, Japan; Anregung 395–475 nm, Fluoreszenzdetektion 490–625 nm, Rotreflexion 600–620 nm und Grünreflexion 540–560 nm) untersucht. Das AFI-Endoskop verfügt über zwei verschiedene CCDs (ladungsgekoppelte Bauelemente zur Erkennung der vom biologischen Gewebe emittierten/reflektierten Lichtwellen – ähnlich dem Chip einer Digitalkamera), eines für die konventionelle und ein weiteres für die AFI-Endoskopie. Außerdem gibt es einen Rotationsfilter, mit dem wahlweise blaues, rotes oder grünes Licht erzeugt werden kann. Der Videoprozessor konstruiert Videobilder (AFI-Bilder oder normale optische Bilder) basierend auf den Signalen, die von CCD am distalen Ende des Endoskops bereitgestellt werden. In diesem System erscheint normale Plattenepithel- und nicht-dysplastische BE grün, während die dysplastischen Bereiche magenta/lila erscheinen. Gezielte Biopsien werden aus den Bereichen mit abnormaler Fluoreszenz entnommen. Sowohl die NBI- als auch die AFI-Ausrüstung wird von Olympus America Inc. geliefert.

Standard-Endoskopie: Die Patienten werden einer EGD mit Biopsien unter Verwendung eines diagnostischen Standard-Videoendoskops (Olympus, GIF 140 oder 160) unter Verwendung des Seattle-Protokolls unterzogen – 4-Quadranten-Biopsien unter Verwendung einer Standard-Biopsiezange alle 2 cm; in separaten Gläsern aufbewahrt.

Histologie: Alle Biopsieproben werden mit H&E und Alcianblau bei pH 2,5 gefärbt und dann von zwei Pathologen (SM) und (DL) überprüft, einer an jeder Stelle, die gegenüber den NBI/AF-Ergebnissen und -Mustern blind sind. Jede Meinungsverschiedenheit in der histologischen Diagnose wird durch eine Konsensdiagnose gelöst. Dysplasie wird als keine Dysplasie, LGD, HGD und Adenokarzinom klassifiziert.

Datenerhebung: Demografische Daten des Patienten, Reihenfolge der Randomisierung, Endoskopiebefunde (BE-Länge, NBI-Muster, AFI-Muster), Eingriffszeit, Anzahl der Biopsien und histologische Berichte werden vom Studienkoordinator erfasst und aufgezeichnet. All diese Informationen werden in eine ACCESS-Datenbank übertragen

Statistische Aussagekraft und Datenanalyse: Für das primäre Ergebnis, um zu bestimmen, ob NBI/AFI-Zielbiopsien BE (intestinale Metaplasie) bei 90 % der Patienten diagnostizieren können, unter der Annahme, dass die Standardendoskopie mit Biopsie Barrett-Krankheit bei 70 % diagnostizieren kann, bräuchten wir 122 Patienten um einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden mit 80 % Trennschärfe und einer Fehlerquote 1. Art von 5 % unter Verwendung des McNemar-Tests für gepaarte dichotome Antworten zu erkennen.

Das sekundäre Ergebnis des Nachweises von HGD basiert auf der Anzahl von Biopsien, die HGD beherbergen. Wenn wir davon ausgehen, dass NBI/AFI Bereiche von HGD (innerhalb des BE-Segments) in 90 % der Biopsien aus unregelmäßigen/verzerrten Mustern im Vergleich zu 60 % durch Standardendoskopie erkennen können, müssten wir 59 Bereiche/Biopsien von HGD der Reihe nach untersuchen um einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden mit 80 % Trennschärfe und einer Fehlerquote 1. Art von 5 % unter Verwendung des McNemar-Tests für gepaarte dichotome Antworten zu erkennen. Wenn wir mindestens 10-12 Patienten mit HGD mit einer durchschnittlichen BE-Länge von 5 cm einschreiben, können wir mit jedem Verfahren > 60 HGD-Bereiche auswerten. Jeder Standort muss jedes Jahr etwa 30-35 BE-Patienten (darunter 5-6 mit HGD) aufnehmen.

Der McNemar-Test wird verwendet, um gepaarte kategoriale Daten zu vergleichen, während kontinuierliche gepaarte Daten mit nicht-parametrischen Methoden wie dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen werden. Ein p-Wert von

Für die ersten 30 konsekutiven Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, wird die Variabilität der Schleimhaut- und Gefäßmuster sowie der Autofluoreszenzmuster zwischen Beobachtern untersucht.