Dyskinesie, Heterotaxie und angeborene Herzfehler

Das Ziel dieser Studie ist es, die mögliche Rolle der primären Ziliendyskinesie (PCD) bei komplexen angeborenen Herzfehlern im Zusammenhang mit Heterotaxie aufzuklären. Diese Studie ergibt sich aus unserer jüngsten Entdeckung einer unerwartet hohen Inzidenz (40 Prozent) von komplexen angeborenen Herzfehlern zusammen mit Heterotaxie in einem PCD-Mutanten-Mausmodell. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Heterotaxie aus Mutationen entstehen kann, die PCD verursachen. In Übereinstimmung damit zeigte eine kürzlich durchgeführte klinische Forschungsstudie, dass einige Patienten mit PCD eine nicht diagnostizierte Heterotaxie haben. Es gab jedoch keine klinische Studie, um festzustellen, ob Patienten, bei denen Heterotaxie diagnostiziert wurde, möglicherweise an PCD leiden, dem Schwerpunkt dieses IRB-Protokolls. Diese Studien sind von unmittelbarer klinischer Bedeutung, da Heterotaxie-Patienten, die sich einer chirurgischen Korrektur komplexer struktureller Herzfehler unterziehen, aus unbekannten Gründen beatmungsabhängig werden können. Eine PCD-Diagnose bei Patienten mit Heterotaxie würde klinische Behandlungsstrategien erheblich verändern, die das Potenzial haben, das Ergebnis für Heterotaxie-Patienten, die sich einer Hochrisiko-Herzoperation wegen komplexer angeborener Herzfehler unterziehen, signifikant zu verbessern.

Für diese Studie werden wir pädiatrische Probanden rekrutieren, die sich einer Operation wegen komplexer angeborener Herzfehler im Zusammenhang mit Heterotaxie am Children's National Medical Center unterziehen. Wir werden auch erwachsene Patienten mit Heterotaxie-Herzkrankheit oder Situs inversus vom Children's National Medical Center und vom NIH rekrutieren. Darüber hinaus werden wir Patienten im Alter von 2 Jahren und älter, die am NIH von Dr. Kenneth Olivier mit bekannter PCD oder Kartagener-Syndrom und mit Dokumentation oder hohem klinischem Verdacht auf Heterotaxie oder Situs inversus untersucht wurden, in unsere Studie aufnehmen. Die Probanden werden anhand von Standardarbeitsanweisungen (SOPs) auf PCD untersucht. Dazu gehört die Entnahme von Epithelgewebeproben der Atemwege zur Beurteilung der Ziliarbewegung durch Videomikroskopie und zur Beurteilung von Defekten in der Ziliar-Ultrastruktur durch Elektronenmikroskopie. Darüber hinaus werden nasale Stickoxidmessungen durchgeführt, da reduzierte NO-Werte häufig mit PCD in Verbindung gebracht werden. Alle diese Verfahren werden SOPs verwenden, die aus genehmigten IRB-Protokollen stammen, die Teil einer multizentrischen Studie an der University of North Carolina (Dr. Michael Knowles) und am NIH (Dr. Ken Olivier, NIAID). Darüber hinaus werden Blut-, Wangenabstrich- und Speichelproben für die DNA-Analyse von Kandidatengenen entnommen, von denen bekannt ist, dass sie Heterotaxie und/oder PCD verursachen. Durch diese Studien hoffen wir festzustellen, ob Mutationen, die PCD verursachen, zu Heterotaxie und Situsanomalien beitragen können. Solche Befunde können Änderungen im Behandlungsstandard für Heterotaxie-Patienten nahelegen, um die Bewertung auf PCD einzuschließen, insbesondere vor der Operation. Darüber hinaus kann die DNA-Analyse neue Einblicke in die genetischen Ursachen für komplexe angeborene Herzfehler im Zusammenhang mit Heterotaxie und PCD liefern, was die zukünftige Entwicklung geeigneter diagnostischer Tests zur genaueren Identifizierung von Patienten mit Risiko für PCD ermöglicht. Zusammengenommen können die Ergebnisse dieser Studie einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der klinischen Versorgung von Patienten mit angeborenen Herzfehlern in Verbindung mit Situsanomalien haben.