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Mechanismen des Hypoglykämie-assoziierten autonomen Versagens

27. April 2026 aktualisiert von: Meredith Hawkins, Albert Einstein College of Medicine
Eine intensive Glukosekontrolle bei Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) ist mit klaren gesundheitlichen Vorteilen verbunden (1). Trotz der Entwicklung von Insulinanaloga, Pumpen-/Mehrfachdosisbehandlung und kontinuierlicher Glukoseüberwachung bleibt die Aufrechterhaltung eines nahezu normalen Blutzuckerspiegels für die meisten Patienten ein schwer fassbares Ziel, was zum großen Teil auf das Risiko einer Hypoglykämie zurückzuführen ist. T1DM-Patienten sind anfällig für Hypoglykämie aufgrund defekter Gegenregulationsreaktionen (CR), die gekennzeichnet sind durch: 1) mangelhafte Glukagonfreisetzung während drohender/früher Hypoglykämie; 2) zusätzliche Hypoglykämie-assoziiertes autonomes Versagen (HAAF) und belastungsassoziiertes autonomes Versagen (EAAF), die die sympathoadrenalen Reaktionen auf Hypoglykämie nach wiederholten Hypoglykämie- oder Belastungsepisoden abschwächen und andere CR erniedrigen; und 3) Hypoglykämie-Unbewusstheit (HU), wodurch die Schwelle für Symptome gesenkt wird, die Verhaltensreaktionen auslösen (z. Essen). Somit behindert das Risiko einer Hypoglykämie bei T1DM eine ideale Insulinbehandlung und führt dazu, dass eine suboptimale Blutzuckerkontrolle nicht erreicht wird (2). Es gibt zwei Ansätze, die dieses wichtige klinische Problem lösen könnten: 1) Perfektionierung der Glukosemessung und Insulin- und Glukagonabgabeansätze (biotechnologisch oder zellbasiert), die die normale Inselfunktion nachahmen und Glukose kontinuierlich präzise regulieren, oder 2) ein Medikament zur Verbesserung von oder Normalisieren Sie das Muster von CR auf Hypoglykämie. Trotz intensiver Forschung und bedeutender Fortschritte auf diesem Gebiet haben sich weder die Inselzelltransplantation noch Biosensorgeräte als praktikable Langzeitlösungen für die Mehrheit der Patienten herausgestellt (3, 4). In den letzten Jahren hat unser Labor den Ansatz zur Verbesserung der CR untersucht, indem es die für HAAF/EAAF verantwortlichen Mechanismen untersuchte und nach potenziellen pharmakologischen Methoden suchte, um die CR auf Hypoglykämie zu modulieren (5-11). Unsere Arbeit hat zu einem Paradigmenwechsel auf dem Gebiet der Hypoglykämie geführt, der durch die neuartige Hypothese und die veröffentlichten experimentellen Daten veranschaulicht wird, die eine Rolle der Opioid-Signalgebung unterstützen, was zur Initiierung explorativer klinischer Studien durch andere Forschungsgruppen führte.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In der vorherigen Projektphase von R01 DK079974 haben wir die zentrale Rolle aufgeklärt, die das Opioid-Signalsystem als Mechanismus für die Entwicklung von HAAF/EAAF spielt. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Opioidrezeptorblockade durch akute Infusion von Naloxon während vorangegangener Hypoglykämie experimentell induziertes HAAF bei nicht-diabetischen und T1DM-Patienten verhindern kann (JCEM 94:3372-80, 2009; JCEM 96:3424-31, 2011). Wir haben auch gezeigt, dass die Opioidrezeptorblockade auch EAAF aufhebt und dass beide Wirkungen durch die Stressreaktion (Hypoglykämie bzw. Bewegung) reguliert werden. Darüber hinaus haben wir kürzlich gezeigt, dass die Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren mit IV-Infusion von Morphin einige der wichtigsten biochemischen und klinischen Merkmale von HAAF bei Menschen ohne Diabetes reproduziert. Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass das Opioidsystem eine zentrale Rolle bei der Gegenregulation von Hypoglykämie spielt und im HAAF.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

39

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • The Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / General Clinical Research Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 60 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Personen ohne Diabetes

Ausschlusskriterien:

  • Hypertonie
  • Hyperlipidämie
  • Herzkrankheit
  • Zerebrovaskuläre Krankheit
  • Krampfanfälle
  • Blutungsstörungen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Healthy
Healthy individuals will receive drug (naloxone, morphine sulfate, epinephrine) and placebo comparator.
Arzneimittel: Naloxon
Verabreichung von Naloxon an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Narkan
Nahrungsergänzungsmittel: Fruchtzucker
Verabreichung von Fructose an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Insulin
Verhalten: Übung
Durchführung von Übungen an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Arzneimittel: Morphinsulfat
Verabreichung von Morphin an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Morphium
Arzneimittel: Epinephrin
Verabreichung von Epinephrin an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Adrenalin
Experimental: Type 1 Diabetes
T1D individuals will receive drug (naloxone, morphine sulfate, epinephrine) and placebo comparator.
Arzneimittel: Naloxon
Verabreichung von Naloxon an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Narkan
Nahrungsergänzungsmittel: Fruchtzucker
Verabreichung von Fructose an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Insulin
Verhalten: Übung
Durchführung von Übungen an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Arzneimittel: Morphinsulfat
Verabreichung von Morphin an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Morphium
Arzneimittel: Epinephrin
Verabreichung von Epinephrin an Tag 1 und Quantifizierung der Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie an Tag 2.
Andere Namen:
  • Adrenalin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Endogenous Glucose Production (EGP) Response Rate - Morphine Sulfate Study
Zeitfenster: Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
EGP response after antecedent morphine administration was assessed in the Morphine Sulfate vs Matched Placebo study. EGP response is a measure of how the body produces glucose from substrates to maintain blood sugar levels, particularly during fasting. Morphine was administered on Day 1 followed by a stepped hypoglycemia clamp (i.e., euglycemia → 90 mg/dl → 80 mg/dl → 70 mg/dl → 60 mg/dl) on Day 2. EGP response rate is reported in milligrams/kilograms/minute (mg/kg/min) and results are summarized and reported by study arm using basic descriptive statistics. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
Endogenous Glucose Production (EGP) Via Glucose Infusion Rate - Naloxone Study
Zeitfenster: Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart. Data from the five timepoints over the final hour of the 1st and 3rd clamp episodes were averaged/reported.
For the Naloxone vs Matched Placebo study, EGP, a measure of the body's production of sugar, was assessed by determining the Glucose Infusion Rate (GIR) an indirect measure of endogenous glucose production, during the first and third hypoglycemic clamp episodes. GIR is reported in cubic centimeters/minute (cc/min) and results are summarized and reported by study arm using basic descriptive statistics.
Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart. Data from the five timepoints over the final hour of the 1st and 3rd clamp episodes were averaged/reported.
Endogenous Glucose Production (EGP) Response Rate - Epinephrine Study
Zeitfenster: Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
EGP response after antecedent epinephrine administration was assessed in the Epinephrine vs Matched Epinephrine study. EGP response, a measure of how the body produces glucose from substrates to maintain blood sugar levels, was assessed during the final hypoglycemic clamp episode. EGP at the major nadir at the 60 mg/dL, during the last 10 minutes of the 3rd clamp episode, is reported in milligrams per kilogram per minute (mg/kg/min) and results are summarized and reported by study arm using basic descriptive statistics. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported
Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
Counterregulatory Response to Hypoglycemia - Morphine Sulfate Study
Zeitfenster: Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart.
Counterregulatory response to hypoglycemia was assessed for the Morphine Sulfate study by quantifying peak plasma responses to three episodes of induced hypoglycemia over two days: two, 2-hour episodes of moderate hyper-insulinemic, hypoglycemic clamp studies (target glucose 54 mg/dL), separated by a 2-hour break with a small snack, on Day 1, followed by a third, comparable hypoglycemic episode on Day 2. Group mean results are summarized for the Morphine Sulfate arm and Matched Placebo arm.
Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart.
Counterregulatory Response to Hypoglycemia - Naloxone Study
Zeitfenster: Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart.
Counterregulatory response to hypoglycemia was assessed for the Naloxone study by quantifying peak plasma responses to three episodes of induced hypoglycemia over two days: two, 2-hour episodes of moderate hyper-insulinemic, hypoglycemic clamp studies (target glucose 54 mg/dL), separated by a 2-hour break with a small snack, on Day 1, followed by a third, comparable hypoglycemic episode on Day 2. The second challenge on Day 1 was conducted to assess the impact of the third episode for informational purposes only but was not reported. Group mean results are summarized for the 1st and 3rd episodes in the Naloxone arm and Matched Placebo arm.
Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart.
Counterregulatory Response to Hypoglycemia - Epinephrine Study
Zeitfenster: Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart.
Counterregulatory response to hypoglycemia was assessed for the Epinephrine study by quantifying peak plasma epinephrine level responses to three episodes of induced hypoglycemia over two days: two, 2-hour episodes of moderate hyper-insulinemic, hypoglycemic clamp studies (target glucose 60 mg/dL), separated by a 2-hour break with a small snack, on Day 1, followed by a third, comparable hypoglycemic episode on Day 2. Group mean results are summarized for the Epinephrine arm and Matched Placebo arm.
Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart.
Hypoglycemic Symptom Scores - Morphine Sulfate Study
Zeitfenster: Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores were evaluated using the Edinburgh Hypoglycemia Symptom Scale (EHSS). The EHSS is an instrument to evaluate patients' experiences of symptoms in a typical hypoglycemic episode. It is comprised of 11 symptoms within 3 domains: Neuroglycopenic (i.e., confusion, drowsiness, odd behavior, speech difficulty, and incoordination), Autonomic (i.e., sweating, palpitations, shaking, and hunger), and General Malaise (i.e., headaches, nausea); which are evaluated by a 8-point Likert scale ranging from 0 = "Not at all" to 7 = "Very severely." An overall global mean composite score for the 11 symptoms was summed and averaged for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2. Higher scores are indicative of more EHSS symptoms. Group mean values will be reported using basic descriptive statistics.
Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores - Naloxone Study
Zeitfenster: Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores were evaluated using the Edinburgh Hypoglycemia Symptom Scale (EHSS). The EHSS is an instrument to evaluate patients' experiences of symptoms in a typical hypoglycemic episode. It is comprised of 11 symptoms within 3 domains: Neuroglycopenic (i.e., confusion, drowsiness, odd behavior, speech difficulty, and incoordination), Autonomic (i.e., sweating, palpitations, shaking, and hunger), and General Malaise (i.e., headaches, nausea); which are evaluated by a 8-point Likert scale ranging from 0 = "Not at all", to 7 = "Very severely." An overall global mean composite score for the 11 symptoms was summed and averaged for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2. Higher scores are indicative of more EHSS symptoms. Group mean values will be reported using basic descriptive statistics.
Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores - Epinephrine Study
Zeitfenster: Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores were evaluated using the Edinburgh Hypoglycemia Symptom Scale (EHSS). The EHSS is an instrument to evaluate patients' experiences of symptoms in a typical hypoglycemic episode. It is comprised of 11 symptoms within 3 domains: Neuroglycopenic (i.e., confusion, drowsiness, odd behavior, speech difficulty, and incoordination), Autonomic (i.e., sweating, palpitations, shaking, and hunger), and General Malaise (i.e., headaches, nausea); which are evaluated by a 7-point Likert scale ranging from 1 = "Not at all", to 7 = "Very severely." An overall global mean composite score for the 11 symptoms was summed and averaged for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2. Higher scores are indicative of more EHSS symptoms. Group mean values will be reported using basic descriptive statistics.
Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Symptomwerte
Zeitfenster: Gemessen alle 15 Minuten zu den Zeitpunkten 0, 15, 30, 45...120 bis Studienabschluss
Symptome einer Hypoglykämie werden während der Studie erfasst
Gemessen alle 15 Minuten zu den Zeitpunkten 0, 15, 30, 45...120 bis Studienabschluss

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Albert Einstein College of Medicine

Mitarbeiter

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
National Institutes of Health (NIH)

Ermittler

  • Hauptermittler: Meredith Hawkins, M.D., M.S., Albert Einstein College of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. März 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Mai 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Mai 2008

Zuerst gepostet (Geschätzt)

15. Mai 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. Mai 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. April 2026

Zuletzt verifiziert

1. April 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2012-665
  • R01DK079974 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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