Mécanismes de l'insuffisance autonome associée à l'hypoglycémie

Le contrôle intensif de la glycémie dans le diabète sucré de type 1 (T1DM) est associé à des avantages évidents pour la santé (1). Cependant, malgré le développement d'analogues de l'insuline, le traitement par pompe/multidose et la surveillance continue de la glycémie, le maintien d'une glycémie proche de la normale reste un objectif difficile à atteindre pour la plupart des patients, en grande partie en raison du risque d'hypoglycémie. Les patients atteints de DT1 sont sensibles à l'hypoglycémie en raison de réponses contre-régulatrices (CR) défectueuses caractérisées par : 1) une libération déficiente de glucagon pendant l'hypoglycémie imminente/précoce ; 2) une insuffisance autonome associée à l'hypoglycémie (HAAF) et une insuffisance autonome associée à l'exercice (EAAF) supplémentaires qui atténuent les réponses sympatho-surrénales à l'hypoglycémie après des épisodes répétés d'hypoglycémie ou d'exercice, ainsi que la dégradation d'autres RC ; et 3) l'inconscience de l'hypoglycémie (HU), abaissant le seuil des symptômes qui déclenchent des réponses comportementales (par ex. alimentaire). Ainsi, le risque d'hypoglycémie dans le DT1 empêche un traitement idéal à l'insuline et conduit à un défaut de contrôle glycémique sous-optimal (2). Il existe deux approches qui pourraient résoudre cet important problème clinique : 1) la perfection des approches de détection du glucose et d'administration d'insuline et de glucagon (bio-ingénierie ou à base de cellules) qui imitent la fonction normale des îlots et régulent avec précision le glucose en continu, ou 2) un médicament pour améliorer ou normaliser le schéma de RC à l'hypoglycémie. Malgré de nombreuses recherches et des avancées importantes dans le domaine, ni la transplantation d'îlots ni les dispositifs de biocapteurs ne sont apparus comme des solutions viables à long terme pour la majorité des patients (3, 4). Au cours des dernières années, notre laboratoire a exploré l'approche d'amélioration de la RC en examinant les mécanismes responsables des HAAF/EAAF et en recherchant des méthodes pharmacologiques potentielles pour moduler la RC à l'hypoglycémie (5-11). Notre travail a conduit à un changement de paradigme dans le domaine de l'hypoglycémie, illustré par la nouvelle hypothèse et les données expérimentales publiées soutenant un rôle pour la signalisation des opioïdes qui ont abouti à l'initiation d'essais cliniques exploratoires par d'autres groupes de recherche.