Mecanismos de insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia

El control intensivo de la glucosa en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se asocia con claros beneficios para la salud (1). Sin embargo, a pesar del desarrollo de los análogos de la insulina, el tratamiento con bomba/dosis múltiples y el control continuo de la glucosa, mantener una glucemia casi normal sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar para la mayoría de los pacientes, en gran parte debido al riesgo de hipoglucemia. Los pacientes con DM1 son susceptibles a la hipoglucemia debido a respuestas contrarreguladoras (RC) defectuosas caracterizadas por: 1) liberación deficiente de glucagón durante hipoglucemia inminente/temprana; 2) falla autonómica adicional asociada a la hipoglucemia (HAAF) y falla autonómica asociada al ejercicio (EAAF) que atenúan las respuestas simpatoadrenales a la hipoglucemia después de episodios repetidos de hipoglucemia o ejercicio, así como también degradan otras RC; y 3) desconocimiento de la hipoglucemia (HU), que reduce el umbral de los síntomas que desencadenan respuestas conductuales (p. comiendo). Por lo tanto, el riesgo de hipoglucemia en la DM1 impide el tratamiento ideal con insulina y conduce a un control glucémico subóptimo por defecto (2). Existen dos enfoques que podrían resolver este importante problema clínico: 1) la perfección de los enfoques de detección de glucosa y administración de insulina y glucagón (bioingeniería o basados ​​en células) que imitan la función normal de los islotes y regulan con precisión la glucosa de forma continua, o 2) un fármaco para mejorar o normalizar el patrón de RC a hipoglucemia. A pesar de mucha investigación e importantes avances en el campo, ni el trasplante de islotes ni los dispositivos biosensores han surgido como soluciones viables a largo plazo para la mayoría de los pacientes (3, 4). En los últimos años, nuestro laboratorio ha explorado el enfoque de mejorar la RC mediante el examen de los mecanismos responsables de HAAF/EAAF y la búsqueda de posibles métodos farmacológicos para modular la RC a la hipoglucemia (5-11). Nuestro trabajo ha llevado a un cambio de paradigma en el campo de la hipoglucemia, ejemplificado por la nueva hipótesis y datos experimentales publicados que respaldan un papel para la señalización de opioides que resultó en el inicio de ensayos clínicos exploratorios por parte de otros grupos de investigación.