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Meccanismi di insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia

27 aprile 2026 aggiornato da: Meredith Hawkins, Albert Einstein College of Medicine
Il controllo intensivo del glucosio nel diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è associato a chiari benefici per la salute (1). Tuttavia, nonostante lo sviluppo di analoghi dell'insulina, pompa/trattamento multi-dose e monitoraggio continuo del glucosio, il mantenimento di una glicemia quasi normale rimane un obiettivo sfuggente per la maggior parte dei pazienti, in gran parte a causa del rischio di ipoglicemia. I pazienti con T1DM sono suscettibili all'ipoglicemia a causa di risposte controregolatorie difettose (CR) caratterizzate da: 1) deficit di rilascio di glucagone durante ipoglicemia imminente/precoce; 2) ulteriore insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia (HAAF) e insufficienza autonomica associata all'esercizio (EAAF) che attenuano le risposte simpatico-surrenali all'ipoglicemia a seguito di ripetuti episodi di ipoglicemia o esercizio, oltre a degradare altre CR; e 3) inconsapevolezza dell'ipoglicemia (HU), abbassando la soglia per i sintomi che innescano risposte comportamentali (ad es. mangiare). Pertanto, il rischio di ipoglicemia nel T1DM impedisce il trattamento insulinico ideale e porta al mancato controllo glicemico subottimale (2). Ci sono due approcci che potrebbero risolvere questo importante problema clinico: 1) perfezionamento del rilevamento del glucosio e approcci di rilascio di insulina e glucagone (bioingegnerizzati o basati su cellule) che imitano la normale funzione delle isole e regolano con precisione il glucosio continuamente, o 2) un farmaco per migliorare o normalizzare il modello di CR all'ipoglicemia. Nonostante molte ricerche e importanti progressi nel campo, né il trapianto di isole né i dispositivi biosensori sono emersi come soluzioni praticabili a lungo termine per la maggior parte dei pazienti (3, 4). Negli ultimi anni, il nostro laboratorio ha esplorato l'approccio per migliorare la CR esaminando i meccanismi responsabili di HAAF/EAAF e ricercando potenziali metodi farmacologici per modulare la CR all'ipoglicemia (5-11). Il nostro lavoro ha portato a un cambio di paradigma nel campo dell'ipoglicemia, esemplificato dalla nuova ipotesi e dai dati sperimentali pubblicati a sostegno di un ruolo per la segnalazione degli oppioidi che ha portato all'avvio di studi clinici esplorativi da parte di altri gruppi di ricerca.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Nel precedente periodo del progetto R01 DK079974, abbiamo chiarito il ruolo centrale svolto dal sistema di segnalazione degli oppioidi come meccanismo per lo sviluppo di HAAF/EAAF. Abbiamo dimostrato in precedenza che il blocco del recettore degli oppioidi mediante infusione acuta di naloxone durante l'ipoglicemia antecedente può prevenire l'HAAF indotto sperimentalmente in soggetti non diabetici e T1DM (JCEM 94:3372-80, 2009; JCEM 96:3424-31, 2011). Abbiamo anche dimostrato che il blocco del recettore degli oppioidi abolisce anche l'EAAF e che entrambi gli effetti sono regolati dalla risposta allo stress (ipoglicemia ed esercizio, rispettivamente). Inoltre, recentemente abbiamo dimostrato che l'attivazione dei recettori μ-oppioidi con l'infusione endovenosa di morfina riproduce alcune delle principali caratteristiche biochimiche e cliniche dell'HAAF negli esseri umani non diabetici. Presi insieme, questi studi dimostrano che il sistema oppioide svolge un ruolo centrale nella controregolazione dell'ipoglicemia e nell'HAAF.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

39

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • New York
      • The Bronx, New York, Stati Uniti, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / General Clinical Research Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 21 anni a 60 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Individui non diabetici

Criteri di esclusione:

  • Ipertensione
  • Iperlipidemia
  • Cardiopatia
  • Malattia cerebrovascolare
  • Convulsioni
  • Disturbi della coagulazione

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Doppio

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Healthy
Healthy individuals will receive drug (naloxone, morphine sulfate, epinephrine) and placebo comparator.
Droga: naloxone
Somministrazione di naloxone il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Narcan
Integratore alimentare: fruttosio
Somministrazione di fruttosio il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Insulina
Comportamentale: esercizio
Somministrazione dell'esercizio il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Droga: Morfina solfato
Somministrazione di morfina il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Morfina
Droga: Epinefrina
Somministrazione di adrenalina il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Adrenalina
Sperimentale: Type 1 Diabetes
T1D individuals will receive drug (naloxone, morphine sulfate, epinephrine) and placebo comparator.
Droga: naloxone
Somministrazione di naloxone il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Narcan
Integratore alimentare: fruttosio
Somministrazione di fruttosio il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Insulina
Comportamentale: esercizio
Somministrazione dell'esercizio il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Droga: Morfina solfato
Somministrazione di morfina il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Morfina
Droga: Epinefrina
Somministrazione di adrenalina il giorno 1 e quantificazione delle risposte controregolatorie all'ipoglicemia il giorno 2.
Altri nomi:
  • Adrenalina

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Endogenous Glucose Production (EGP) Response Rate - Morphine Sulfate Study
Lasso di tempo: Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
EGP response after antecedent morphine administration was assessed in the Morphine Sulfate vs Matched Placebo study. EGP response is a measure of how the body produces glucose from substrates to maintain blood sugar levels, particularly during fasting. Morphine was administered on Day 1 followed by a stepped hypoglycemia clamp (i.e., euglycemia → 90 mg/dl → 80 mg/dl → 70 mg/dl → 60 mg/dl) on Day 2. EGP response rate is reported in milligrams/kilograms/minute (mg/kg/min) and results are summarized and reported by study arm using basic descriptive statistics. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
Endogenous Glucose Production (EGP) Via Glucose Infusion Rate - Naloxone Study
Lasso di tempo: Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart. Data from the five timepoints over the final hour of the 1st and 3rd clamp episodes were averaged/reported.
For the Naloxone vs Matched Placebo study, EGP, a measure of the body's production of sugar, was assessed by determining the Glucose Infusion Rate (GIR) an indirect measure of endogenous glucose production, during the first and third hypoglycemic clamp episodes. GIR is reported in cubic centimeters/minute (cc/min) and results are summarized and reported by study arm using basic descriptive statistics.
Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart. Data from the five timepoints over the final hour of the 1st and 3rd clamp episodes were averaged/reported.
Endogenous Glucose Production (EGP) Response Rate - Epinephrine Study
Lasso di tempo: Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
EGP response after antecedent epinephrine administration was assessed in the Epinephrine vs Matched Epinephrine study. EGP response, a measure of how the body produces glucose from substrates to maintain blood sugar levels, was assessed during the final hypoglycemic clamp episode. EGP at the major nadir at the 60 mg/dL, during the last 10 minutes of the 3rd clamp episode, is reported in milligrams per kilogram per minute (mg/kg/min) and results are summarized and reported by study arm using basic descriptive statistics. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported
Obtained every 15 minutes during the 1st and 3rd 2-hour hypoglycemic episodes (on Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart. Data from the final hour of the 3rd clamp episode were averaged/reported.
Counterregulatory Response to Hypoglycemia - Morphine Sulfate Study
Lasso di tempo: Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart.
Counterregulatory response to hypoglycemia was assessed for the Morphine Sulfate study by quantifying peak plasma responses to three episodes of induced hypoglycemia over two days: two, 2-hour episodes of moderate hyper-insulinemic, hypoglycemic clamp studies (target glucose 54 mg/dL), separated by a 2-hour break with a small snack, on Day 1, followed by a third, comparable hypoglycemic episode on Day 2. Group mean results are summarized for the Morphine Sulfate arm and Matched Placebo arm.
Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~7 months apart.
Counterregulatory Response to Hypoglycemia - Naloxone Study
Lasso di tempo: Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart.
Counterregulatory response to hypoglycemia was assessed for the Naloxone study by quantifying peak plasma responses to three episodes of induced hypoglycemia over two days: two, 2-hour episodes of moderate hyper-insulinemic, hypoglycemic clamp studies (target glucose 54 mg/dL), separated by a 2-hour break with a small snack, on Day 1, followed by a third, comparable hypoglycemic episode on Day 2. The second challenge on Day 1 was conducted to assess the impact of the third episode for informational purposes only but was not reported. Group mean results are summarized for the 1st and 3rd episodes in the Naloxone arm and Matched Placebo arm.
Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~5 months apart.
Counterregulatory Response to Hypoglycemia - Epinephrine Study
Lasso di tempo: Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart.
Counterregulatory response to hypoglycemia was assessed for the Epinephrine study by quantifying peak plasma epinephrine level responses to three episodes of induced hypoglycemia over two days: two, 2-hour episodes of moderate hyper-insulinemic, hypoglycemic clamp studies (target glucose 60 mg/dL), separated by a 2-hour break with a small snack, on Day 1, followed by a third, comparable hypoglycemic episode on Day 2. Group mean results are summarized for the Epinephrine arm and Matched Placebo arm.
Approximately 2 Days following intervention (Day 1 and Day 2), crossover visits up to ~19 months apart.
Hypoglycemic Symptom Scores - Morphine Sulfate Study
Lasso di tempo: Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores were evaluated using the Edinburgh Hypoglycemia Symptom Scale (EHSS). The EHSS is an instrument to evaluate patients' experiences of symptoms in a typical hypoglycemic episode. It is comprised of 11 symptoms within 3 domains: Neuroglycopenic (i.e., confusion, drowsiness, odd behavior, speech difficulty, and incoordination), Autonomic (i.e., sweating, palpitations, shaking, and hunger), and General Malaise (i.e., headaches, nausea); which are evaluated by a 8-point Likert scale ranging from 0 = "Not at all" to 7 = "Very severely." An overall global mean composite score for the 11 symptoms was summed and averaged for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2. Higher scores are indicative of more EHSS symptoms. Group mean values will be reported using basic descriptive statistics.
Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores - Naloxone Study
Lasso di tempo: Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores were evaluated using the Edinburgh Hypoglycemia Symptom Scale (EHSS). The EHSS is an instrument to evaluate patients' experiences of symptoms in a typical hypoglycemic episode. It is comprised of 11 symptoms within 3 domains: Neuroglycopenic (i.e., confusion, drowsiness, odd behavior, speech difficulty, and incoordination), Autonomic (i.e., sweating, palpitations, shaking, and hunger), and General Malaise (i.e., headaches, nausea); which are evaluated by a 8-point Likert scale ranging from 0 = "Not at all", to 7 = "Very severely." An overall global mean composite score for the 11 symptoms was summed and averaged for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2. Higher scores are indicative of more EHSS symptoms. Group mean values will be reported using basic descriptive statistics.
Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores - Epinephrine Study
Lasso di tempo: Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported
Hypoglycemic Symptom Scores were evaluated using the Edinburgh Hypoglycemia Symptom Scale (EHSS). The EHSS is an instrument to evaluate patients' experiences of symptoms in a typical hypoglycemic episode. It is comprised of 11 symptoms within 3 domains: Neuroglycopenic (i.e., confusion, drowsiness, odd behavior, speech difficulty, and incoordination), Autonomic (i.e., sweating, palpitations, shaking, and hunger), and General Malaise (i.e., headaches, nausea); which are evaluated by a 7-point Likert scale ranging from 1 = "Not at all", to 7 = "Very severely." An overall global mean composite score for the 11 symptoms was summed and averaged for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2. Higher scores are indicative of more EHSS symptoms. Group mean values will be reported using basic descriptive statistics.
Obtained at the end of each hypoglycemic episode on Day 2, crossover visits up to ~19 months apart. Summarized mean values for each participant during the 3rd hypoglycemic episode on Day 2 are reported

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Punteggi dei sintomi
Lasso di tempo: Misurato ogni 15 minuti ai punti temporali 0, 15, 30, 45...120 fino al completamento dello studio
Durante lo studio verranno rilevati i sintomi dell'ipoglicemia
Misurato ogni 15 minuti ai punti temporali 0, 15, 30, 45...120 fino al completamento dello studio

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Albert Einstein College of Medicine

Collaboratori

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
National Institutes of Health (NIH)

Investigatori

  • Investigatore principale: Meredith Hawkins, M.D., M.S., Albert Einstein College of Medicine

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 marzo 2008

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

14 maggio 2008

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 maggio 2008

Primo Inserito (Stimato)

15 maggio 2008

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 maggio 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 aprile 2026

Ultimo verificato

1 aprile 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2012-665
  • R01DK079974 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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