Механизмы вегетативной недостаточности, связанной с гипогликемией

Интенсивный контроль уровня глюкозы при сахарном диабете 1 типа (СД1) связан с явными преимуществами для здоровья (1). Однако, несмотря на разработку аналогов инсулина, помповую/многодозовую терапию и непрерывный мониторинг уровня глюкозы, поддержание почти нормальной гликемии остается труднодостижимой целью для большинства пациентов, в значительной степени из-за риска гипогликемии. Пациенты с СД1 подвержены гипогликемии из-за дефектных контррегуляторных ответов (КР), характеризующихся: 1) недостаточным высвобождением глюкагона во время надвигающейся/ранней гипогликемии; 2) дополнительная вегетативная недостаточность, связанная с гипогликемией (HAAF) и вегетативная недостаточность, связанная с физической нагрузкой (EAAF), которые притупляют симпатоадреналовые реакции на гипогликемию после повторяющихся эпизодов гипогликемии или физической нагрузки, а также ухудшают другие CR; и 3) неосознанность гипогликемии (HU), снижение порога симптомов, которые запускают поведенческие реакции (например, принимать пищу). Таким образом, риск гипогликемии при СД1 препятствует идеальному лечению инсулином и приводит к субоптимальному гликемическому контролю (2). Есть два подхода, которые могли бы решить эту важную клиническую проблему: 1) совершенствование подходов к определению глюкозы и доставке инсулина и глюкагона (биоинженерные или клеточные), которые имитируют нормальную функцию островков и точно регулируют уровень глюкозы в непрерывном режиме, или 2) лекарство для усиления или нормализовать картину CR к гипогликемии. Несмотря на многочисленные исследования и важные достижения в этой области, ни трансплантация островковых клеток, ни биосенсорные устройства не стали жизнеспособными долгосрочными решениями для большинства пациентов (3, 4). За последние несколько лет наша лаборатория исследовала подход к усилению CR путем изучения механизмов, ответственных за HAAF / EAAF, и поиска потенциальных фармакологических методов для модуляции CR до гипогликемии (5-11). Наша работа привела к смене парадигмы в области гипогликемии, примером которой является новая гипотеза и опубликованные экспериментальные данные, подтверждающие роль опиоидной передачи сигналов, что привело к началу поисковых клинических испытаний другими исследовательскими группами.