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Randomisierte offene Phase-1/2-Studie mit PR104 und Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

19. Juli 2013 aktualisiert von: Proacta, Incorporated

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-I/II-Studie mit PR104 und Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Das aktuelle Verständnis von PR104 rechtfertigt die Bewertung von PR104 mit Sorafenib bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom. Diese beinhalten:

  • Hypoxie. Hepatozelluläres Karzinom (HCC) weist wahrscheinlich ein ausreichendes Maß an Hypoxie auf, um PR104 zu seinen aktiven Metaboliten PR104H und PR104M zu aktivieren. Darüber hinaus wurde in präklinischen Modellen gezeigt, dass Sorafenib den Grad der Hypoxie in Tumoren nach der Behandlung erhöht.
  • Nicht überlappende Toxizität. PR104 und Sorafenib weisen keine gemeinsamen schwerwiegenden Toxizitäten auf. Es wird erwartet, dass beide Arzneimittel in Kombination mit ihrer vollen Einzeldosis verabreicht werden können.
  • Aldo-Keto-Reduktase 1C3 (AKR1C3). Es wurde gezeigt, dass HCC hohe Mengen an AKR1C3 exprimiert, was zu einer selektiven Aktivierung von PR104 sowohl in hypoxischen als auch oxischen HCC-Zellen führen sollte.
  • Präklinische Daten. Die Verwendung von Sorafenib und PR104 allein und in Kombination in einem hepatozellulären Karzinommodell zeigt die Aktivität von PR104 als Einzelwirkstoff und eine erhöhte Aktivität, wenn PR104 und Sorafenib in Kombination verwendet werden.

Die aktuelle Studie wird eine Schätzung der Aktivität von PR104 bei Patienten mit HCC liefern. Diese Informationen werden sich als wertvoll für die Definition der zukünftigen klinischen Entwicklung von PR104 und für die Bestimmung erweisen, ob PR104 eine ausreichende Aktivität bei HCC aufweist, um eine größere Phase-III-Zulassungsstudie in dieser Indikation zu rechtfertigen.

Hauptziele

  • Phase I: Bestimmen Sie die maximal verträgliche Dosis (MTD) von PR104 bei Verwendung in Kombination mit Sorafenib in Standarddosis
  • Phase II: Schätzen Sie die Ansprechrate (RR) von PR104/Sorafenib [Hinweis: Phase II wurde nie eingeleitet]

Sekundäre Ziele

  • Bewerten Sie das Überleben
  • Bewerten Sie das progressionsfreie Überleben (PFS)
  • Bewerten Sie die Zeit bis zur Progression (TTP)
  • Bewerten Sie die Sicherheit
  • Bewerten Sie die Pharmakokinetik (PK) von Sorafenib, PR104 und PR104-Metaboliten
  • Sammeln Sie diagnostische Biopsieproben zur Bestimmung der Aldo-Keto-Reduktase 1C3
  • Sammeln Sie Plasmaproben zur Beurteilung potenzieller Biomarker für Tumorhypoxie

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-I/II-Studie mit einem einarmigen Phase-I-Teil zur Bestimmung der geeigneten Dosis von PR104 in Kombination mit Sorafenib, gefolgt von einem Phase-II-Teil mit Randomisierung zwischen Sorafenib und Sorafenib/PR104.

Nach Einverständniserklärung werden die Probanden einer Basisbewertung mit Anamnese, körperlichen Untersuchungen, Blutuntersuchungen und Krankheitsbeurteilung unterzogen. Ausgewählte Probanden werden einer PK-Bewertung der Metaboliten Sorafenib, PR104 und PR104 unterzogen.

Im Phase-I-Teil der Studie beträgt die Anfangsdosis von PR104 770 mg/mg2 in Kombination mit der Standarddosis Sorafenib. PR104 wird alle 4 Wochen verabreicht, wobei die PR104-Dosis im Standardmodus der Phase I erhöht wird (3 Probanden pro Kohorte, Dosissteigerung zwischen den Kohorten), um die MTD von PR104 zu bestimmen. Kohorten können auf bis zu 12 Probanden erweitert werden, um die Toxizität bei einer bestimmten Dosisstufe besser zu definieren. Nach der Bestimmung der MTD von PR104 werden neue Probanden in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen. [Hinweis: Der Phase-II-Teil wurde nie eingeleitet]

Im Phase-II-Teil der Studie werden die Probanden randomisiert zwischen Sorafenib, 400 mg, oral (PO), zweimal täglich (der genehmigten Dosis und Zeitplan) und Sorafenib mit PR104 in der im Phase-I-Teil der Studie festgelegten Dosis lernen. PR104 wird alle 4 Wochen (ein Zyklus) verabreicht. Die Probanden werden jede Woche während Zyklus 1 und danach alle zwei Wochen bewertet. Alle zwei Zyklen wird eine Krankheitsbeurteilung durchgeführt. Probanden mit Progression werden aus dem Studium ausgeschlossen. Probanden mit einem Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung können das Studium fortsetzen, wenn dies von ihrem Arzt als vorteilhaft erachtet wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

14

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Hongkong
    • New Territories
      • Shatin, New Territories, Hongkong
        • Prince of Wales Hospital
  • Singapur
      • Singapore, Singapur
        • Singapore General Hospital
  • Taiwan
      • Kaohsiung, Taiwan
        • Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
      • Kaohsiung, Taiwan
        • Chang Gung Memorial Hospital
      • T'ai-nan, Taiwan
        • Chi Mei Medical Center, Liouying
      • Taichung City, Taiwan
        • China Medical University Hospital
      • Taipei, Taiwan
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei City, Taiwan, 10630
        • Cathay General Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, Vereinigte Staaten, 85724
        • University of Arizona
    • California
      • La Jolla, California, Vereinigte Staaten, 92093
        • Moores UCSD Cancer Center
      • Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868
        • University of California, Irvine
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92123
        • Sharp Clinical Oncology Research
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94115
        • Pacific Oncology/Hematology
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
        • Northwestern University
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
        • Indiana University Simon Cancer Center
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Columbia University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Hepatozelluläres Karzinom im fortgeschrittenen Stadium, das als nicht operabel gilt und für die Behandlung mit Sorafenib geeignet ist. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, bei denen nach der ersten chirurgischen oder lokoregionären Therapie eine Progression festgestellt wurde
  • Bestätigtes hepatozelluläres Karzinom durch pathologische Analyse (Gewebepunktion oder Biopsie)
  • Keine vorherige systemische Therapie des hepatozellulären Karzinoms
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
  • Leberfunktionsklasse A nach Child-Pugh
  • Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr
  • Angemessene hämatologische Funktion [Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Thrombozytenzahl ≥100×10^9 pro Liter; Hämoglobin ≥8,5 g pro Deziliter, der auch ohne Transfusionen roter Blutkörperchen aufrechterhalten wird; und internationales normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit ≤ 1,7; oder Prothrombinzeit ≤2 Sekunden über der Kontrolle]
  • Ausreichende Leberfunktion (Albumin ≥ 2,8 g pro Deziliter; Gesamtbilirubin ≤ 2 mg pro Deziliter [51,3 μmol pro Liter]; und Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 5-fache Obergrenze des Normalbereichs)
  • Ausreichende Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalbereichs oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min).
  • Mindestens eine unbehandelte Zielläsion, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) eindimensional gemessen werden konnte.
  • Begleitende systemische antivirale Therapie zulässig

Ausschlusskriterien:

  • Frühere molekular zielgerichtete Therapien oder andere systemische Behandlungen des hepatozellulären Karzinoms
  • Aktive begleitende maligne Erkrankung, die sich wahrscheinlich auf einen der primären oder sekundären Endpunkte der aktuellen Studie auswirkt
  • Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
  • Hinweise auf eine erhebliche medizinische Störung oder einen Laborbefund, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden während der Studienteilnahme gefährdet, wie z. B.: unkontrollierte Infektion oder Infektion, die eine begleitende parenterale Antibiotikagabe erfordert; unkontrollierter Diabetes; Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Studie; chronische Nierenerkrankung; oder Koagulopathie (ausgenommen prophylaktische Antikoagulation)
  • Aktive metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems, die einen Eingriff erfordert
  • Weniger als vier Wochen seit der großen Operation
  • Bekannte Positivität gegenüber dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: PR104 + Sorafenib
PR104 wird einmal alle vier Wochen intravenös verabreicht, zusätzlich zu 400 mg Sorafenib p.o. zweimal täglich
Arzneimittel: PR104 550 mg/m² + Sorafenib
550 mg/m² PR104 IV am Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus + 400 mg Sorafenib p.o. zweimal täglich. Anzahl der Zyklen: bis eine Progression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Andere Namen:
  • Nexavar
  • PR-104
Arzneimittel: PR104 770 mg/m² + Sorafenib
770 mg/m² PR104 IV am Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus + 400 mg Sorafenib p.o. zweimal täglich. Anzahl der Zyklen: bis eine Progression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Andere Namen:
  • Nexavar
  • PR-104

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von PR104 bei Verwendung in Kombination mit der Standarddosis Sorafenib in der Phase-I-Population
Zeitfenster: 4 Wochen (1 Zyklus)
4 Wochen (1 Zyklus)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung
Gemessen wurde die Anzahl der Teilnehmer mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis.
30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung
Pharmakokinetik [Maximale Plasmakonzentration (Cmax)] von PR104 und PR104-Metaboliten in Kohorte 1 (770 mg/m²-Dosisgruppe)
Zeitfenster: Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Pharmakokinetik [Halbwertszeit (T1/2)] von PR104 und PR104-Metaboliten in Kohorte 1 (770 mg/m²-Dosisgruppe)
Zeitfenster: Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Pharmakokinetik [Fläche unter der Kurve (AUC)] von PR104 und PR104-Metaboliten in Kohorte 1 (770 mg/m²-Dosisgruppe)
Zeitfenster: Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Pharmakokinetik (Cmax) von PR104 und PR104-Metaboliten in Kohorte 2 (550 mg/m^2 Dosisgruppe)
Zeitfenster: Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Pharmakokinetik (T1/2) von PR104 und PR104-Metaboliten in Kohorte 2 (550 mg/m^2 Dosisgruppe)
Zeitfenster: Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Pharmakokinetik (AUC) von PR104 und PR104-Metaboliten in Kohorte 2 (550 mg/m²-Dosisgruppe)
Zeitfenster: Tag 1 der Zyklen 1 und 2
Tag 1 der Zyklen 1 und 2

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Proacta, Incorporated

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. März 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. März 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. März 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

23. August 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Juli 2013

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PR104-2002

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