Studio randomizzato di fase 1/2 in aperto su PR104 e sorafenib in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC)
Uno studio randomizzato di fase I/II, multicentrico, in aperto su PR104 e sorafenib in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato
L'attuale comprensione del PR104 giustifica la valutazione del PR104 con sorafenib nei pazienti con carcinoma epatocellulare. Questi includono:
- Ipossia. È probabile che il carcinoma epatocellulare (HCC) dimostri un livello di ipossia sufficiente per attivare PR104 nei suoi metaboliti attivi PR104H e PR104M. Inoltre, nei modelli preclinici, sorafenib ha dimostrato di aumentare il grado di ipossia nei tumori dopo il trattamento.
- Tossicità non sovrapponibile. PR104 e sorafenib non condividono importanti tossicità. Si prevede che entrambi i farmaci possano essere somministrati alla loro dose completa di singolo agente quando usati in combinazione.
- Aldo-cheto reduttasi 1C3 (AKR1C3). È stato dimostrato che l'HCC esprime alti livelli di AKR1C3 che dovrebbero portare all'attivazione selettiva di PR104 all'interno delle cellule HCC sia ipossiche che ossiche.
- Dati preclinici. L'uso di sorafenib e PR104 da soli e in combinazione in un modello di carcinoma epatocellulare dimostra l'attività di PR104 come singolo agente e una maggiore attività quando PR104 e sorafenib sono usati in combinazione.
Il presente studio fornirà una stima dell'attività di PR104 in soggetti con HCC. Queste informazioni si riveleranno preziose per definire il futuro sviluppo clinico del PR104 e per determinare se il PR104 ha un'attività sufficiente nell'HCC da giustificare uno studio di registrazione di fase III più ampio per questa indicazione.
Obiettivi primari
- Fase I: determinare la dose massima tollerata (MTD) di PR104 quando utilizzato in combinazione con la dose standard di sorafenib
- Fase II: stimare il tasso di risposta (RR) di PR104/sorafenib [Nota: la fase II non è mai stata avviata]
Obiettivi secondari
- Valutare la sopravvivenza
- Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Valutare il tempo di progressione (TTP)
- Valutare la sicurezza
- Valutare la farmacocinetica (PK) di sorafenib, PR104 e metaboliti PR104
- Raccogliere campioni bioptici diagnostici per la determinazione dell'aldo-cheto reduttasi 1C3
- Raccogliere campioni di plasma per la valutazione di potenziali biomarcatori di ipossia tumorale
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Uno studio randomizzato di fase I/II, multicentrico, in aperto, con una porzione di fase I a braccio singolo per determinare la dose appropriata di PR104 in combinazione con sorafenib, seguita da una porzione di fase II con randomizzazione tra sorafenib e sorafenib/PR104.
Dopo il consenso informato, i soggetti saranno sottoposti a valutazione di base con anamnesi, esami fisici, analisi del sangue e valutazione della malattia. I soggetti selezionati saranno sottoposti a valutazione PK di sorafenib, PR104 e metaboliti PR104.
Nella parte di fase I dello studio, la dose iniziale di PR104 sarà di 770 mg/mg2 in combinazione con la dose standard di sorafenib. PR104 verrà somministrato su un programma ogni 4 settimane con la dose di PR104 aumentata in modo standard di fase I (3 soggetti per coorte, aumento della dose tra le coorti) al fine di determinare il MTD di PR104. Le coorti possono essere ampliate fino a 12 soggetti per definire meglio la tossicità a un particolare livello di dose. Dopo la determinazione dell'MTD di PR104, i nuovi soggetti entreranno a far parte della parte di fase II dello studio. [Nota: la fase II non è mai stata avviata]
Nella parte di fase II dello studio, i soggetti saranno randomizzati tra sorafenib, 400 mg, per via orale (PO), due volte al giorno (la dose e il programma approvati) rispetto a sorafenib con PR104 alla dose determinata nella parte di fase I dello studio studio. PR104 verrà somministrato ogni 4 settimane (un ciclo). I soggetti saranno valutati ogni settimana durante il ciclo 1 e successivamente ogni due settimane. Una valutazione della malattia verrà eseguita dopo ogni due cicli. I soggetti con progressione verranno rimossi dallo studio. I soggetti con una risposta o una malattia stabile possono continuare lo studio se questo è considerato vantaggioso dal loro medico.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New Territories
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Shatin, New Territories, Hong Kong
- Prince of Wales Hospital
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Singapore, Singapore
- Singapore General Hospital
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Arizona
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Tucson, Arizona, Stati Uniti, 85724
- University of Arizona
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California
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La Jolla, California, Stati Uniti, 92093
- Moores UCSD Cancer Center
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Orange, California, Stati Uniti, 92868
- University of California, Irvine
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San Diego, California, Stati Uniti, 92123
- Sharp Clinical Oncology Research
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94115
- Pacific Oncology/Hematology
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Illinois
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Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
- Northwestern University
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Stati Uniti, 46202
- Indiana University Simon Cancer Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Columbia University Medical Center
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Kaohsiung, Taiwan
- Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital
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Kaohsiung, Taiwan
- Chang Gung Memorial Hospital
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T'ai-nan, Taiwan
- Chi Mei Medical Center, Liouying
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Taichung City, Taiwan
- China Medical University Hospital
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Taipei, Taiwan
- National Taiwan University Hospital
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Taipei City, Taiwan, 10630
- Cathay General Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Carcinoma epatocellulare in stadio avanzato considerato non operabile idoneo al trattamento con sorafenib. Sono ammissibili i soggetti che hanno dimostrato una progressione dopo la terapia chirurgica o locoregionale iniziale
- Carcinoma epatocellulare confermato mediante analisi patologica (aspirato di tessuto o biopsia)
- Nessuna precedente terapia sistemica per carcinoma epatocellulare
- Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
- Classe di funzionalità epatica Child-Pugh A
- Aspettativa di vita di 12 settimane o più
- Adeguata funzionalità ematologica [Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; conta piastrinica ≥100×10^9 per litro; emoglobina ≥8,5 g per decilitro mantenuta in assenza di trasfusioni di globuli rossi; e rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina ≤1,7; o tempo di protrombina ≤2 secondi sopra il controllo]
- Funzionalità epatica adeguata (albumina ≥2,8 g per decilitro; bilirubina totale ≤2 mg per decilitro [51,3 μmol per litro]; e alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤5 volte il limite superiore del range normale)
- Adeguata funzionalità renale (creatinina sierica ≤1,5 volte il limite superiore del range normale o clearance della creatinina ≥60 ml/min).
- Almeno una lesione bersaglio non trattata che potrebbe essere misurata in una dimensione, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
- Terapia antivirale sistemica concomitante consentita
Criteri di esclusione:
- Precedenti terapie a bersaglio molecolare o qualsiasi altro trattamento sistemico per il carcinoma epatocellulare
- Tumore maligno concomitante attivo suscettibile di influenzare una qualsiasi delle misure di esito primario o secondario nel presente studio
- Donne in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio
- Uomini o donne con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
- Evidenza di un disturbo medico significativo o di risultati di laboratorio che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, compromettono la sicurezza del soggetto durante la partecipazione allo studio come: infezione incontrollata o infezione che richiede un antibiotico parenterale concomitante; diabete incontrollato; insufficienza cardiaca congestizia; infarto del miocardio entro 6 mesi dallo studio; malattia renale cronica; o coagulopatia (esclusa la profilassi anticoagulante)
- Malattia metastatica attiva del sistema nervoso centrale che richiede un intervento
- Meno di quattro settimane dopo un intervento chirurgico importante
- Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: PR104 + sorafenib
PR104 verrà somministrato per via endovenosa una volta ogni quattro settimane, oltre a 400 mg di sorafenib PO due volte al giorno
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550 mg/m^2 PR104 EV il giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni + 400 mg di sorafenib PO due volte al giorno.
Numero di cicli: finché non si sviluppa una progressione o una tossicità inaccettabile.
Altri nomi:
770 mg/m^2 PR104 EV il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni + 400 mg di sorafenib PO due volte al giorno.
Numero di cicli: finché non si sviluppa una progressione o una tossicità inaccettabile.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Dose massima tollerata (MTD) di PR104 quando utilizzato in combinazione con sorafenib a dose standard nella popolazione di fase I
Lasso di tempo: 4 settimane (1 ciclo)
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4 settimane (1 ciclo)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sicurezza e tollerabilità: eventi avversi gravi
Lasso di tempo: 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
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È stato misurato il numero di partecipanti con almeno un evento avverso grave.
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30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
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Farmacocinetica [concentrazione plasmatica massima (Cmax)] dei metaboliti PR104 e PR104 nella coorte 1 (gruppo di dosaggio 770 mg/m^2)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Farmacocinetica [emivita (T1/2)] dei metaboliti PR104 e PR104 nella coorte 1 (gruppo di dosaggio 770 mg/m^2)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Farmacocinetica [Area sotto la curva (AUC)] dei metaboliti PR104 e PR104 nella coorte 1 (gruppo di dosaggio 770 mg/m^2)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Farmacocinetica (Cmax) di PR104 e metaboliti PR104 nella coorte 2 (gruppo di dosaggio 550 mg/m^2)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Farmacocinetica (T1/2) dei metaboliti PR104 e PR104 nella coorte 2 (gruppo di dosaggio 550 mg/m^2)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Farmacocinetica (AUC) dei metaboliti PR104 e PR104 nella coorte 2 (gruppo di dosaggio 550 mg/m^2)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Giorno 1 dei cicli 1 e 2
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie per sede
- Adenocarcinoma
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Neoplasie dell'apparato digerente
- Malattie del fegato
- Neoplasie del fegato
- Carcinoma
- Carcinoma, epatocellulare
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Inibitori della chinasi proteica
- Sorafenib
- Composti di senape azotata
Altri numeri di identificazione dello studio
- PR104-2002
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