Bewertung der Prävalenz der Gene AHI1, NPHP1 und CEP290 beim Joubert-Syndrom (JSCORS)

Design: multizentrisch Ziele dieser Studie: Beschreibung der klinischen und genetischen Grundlagen des Joubert-Syndroms und der zerebello-okulo-renalen Syndrome. Das Joubert-Syndrom (JS) ist gekennzeichnet durch Hypotonie, abnormale Augenbewegungen und neonatale Atemdysregulation, die sich zu Entwicklungsverzögerung, Ataxie und Okulomotorik entwickelt Apraxie mit variabler mentaler Retardierung. Das neuroradiologische Kennzeichen von JS ist eine komplexe Mittelhirn-Hinterhirn-Fehlbildung, bestehend aus Vermis-Hypoplasie/Dysplasie, einer vertieften Fossa interpeduncularis und verdickten, verlängerten und fehlorientierten oberen Kleinhirnstielen (Molar Tooth Sign, MTS). Andere Organe könnten an JS beteiligt sein (Nieren: Nephronophthise oder zystische dysplastische Nieren; Augen: Lebersche angeborene Amaurose, Retinopathie, Kolobome); Leber: hepatische Fibrose; andere: Polydaktylie, Zungenhamartome, Situs inversus). Mehrere assoziierte Missbildungen des zentralen Nervensystems wurden beschrieben: Polymikrogyrie, Hydrozephalus, Anomalien des Corpus callosum und Enzephalozele. Diese pleiotrope Beteiligung identifiziert ein breites Spektrum von zerebello-okulo-renalen Syndromen oder JS-bezogenen Störungen (JSRD).

Das Joubert-Syndrom und das cerebello-okulo-renale Syndrom (JS/CORS) sind autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen, die mit einem hohen Rezidivrisiko für weitere Schwangerschaften einhergehen (25 %). Im Jahr 2004 wurden Mutationen im AHI1-Gen (Abelson-Helfer-Integrationsstellen-Gen) bei 7-11 % der JS identifiziert, aber die Krankheit ist durch eine große genetische Heterogenität gekennzeichnet. Mindestens fünf weitere Gene sind an JS/CORS beteiligt: ​​NPHP1, dessen homozygote Deletionen für einen kleinen Prozentsatz von JS (2%) verantwortlich sind, und in jüngerer Zeit das CEP290-Gen, dessen genaue Mutationsprävalenz noch ausgewertet werden muss.

Mithilfe der molekularen Analyse dieser drei Gene (Sequenzierung von 29 kodierenden Exons von AHI1 und 54 Exons von CEP290, Suche nach homozygoten NPHP1-Deletionen durch PCR-Analyse) planen wir, die jeweilige Prävalenz von Mutationen dieser drei Gene zu untersuchen und die damit verbundenen Phänotypen bei 65 JSCORS-Patienten zu beschreiben . Diese Arbeit wird es ermöglichen, die Genotyp-Phänotyp-Korrelation in JSCORS zu beschreiben und Fortschritte bei der Charakterisierung der zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen zu erzielen. Dies wird der erste Schritt vor der Identifizierung neuer Krankheitsgene sein.