Valutazione della prevalenza dei geni AHI1, NPHP1 e CEP290 nella sindrome di Joubert (JSCORS)

Disegno: multicentrico Obiettivi di questo studio: descrivere le basi cliniche e genetiche della sindrome di Joubert e delle sindromi cerebello-oculo-renali. La sindrome di Joubert (JS) è caratterizzata da ipotonia, movimenti oculari anomali e disregolazione respiratoria neonatale che evolve in ritardo dello sviluppo, atassia, disturbi oculomotori aprassia con ritardo mentale variabile. Il segno distintivo neuroradiologico di JS è una malformazione complessa del mesencefalo-rombencefalo costituita da ipoplasia/displasia del verme, una fossa interpeduncolare più profonda e peduncoli cerebellari superiori ispessiti, allungati e mal orientati (Molar Tooth Sign, MTS). Altri organi potrebbero essere coinvolti nella JS (reni: nefronoftisi o reni displastici cistici; occhi: amaurosi congenita di Leber, retinopatia, colobomi); fegato: fibrosi epatica; altri: polidattilia, amartomi della lingua, situs inversus). Sono state descritte diverse malformazioni del sistema nervoso centrale associate: polimicrogiria, idrocefalo, anomalie del corpo calloso ed encefalocele. Questo coinvolgimento pleiotropico identifica un ampio spettro di sindromi cerebello-oculo-renali o JS Related Disorders (JSRD).

La sindrome di Joubert e le sindromi cerebello-oculo-renali (JS/CORS) sono condizioni autosomiche recessive associate ad un alto rischio di recidiva per ulteriori gravidanze (25%). Nel 2004 sono state identificate mutazioni nel gene AHI1 (Abelson helper integration site gene) nel 7-11% di JS ma la malattia è caratterizzata da un'ampia eterogeneità genetica. Almeno altri cinque geni sono coinvolti in JS/CORS: NPHP1, le cui delezioni omozigoti sono responsabili di una piccola percentuale di JS (2%) e più recentemente il gene CEP290 la cui esatta prevalenza delle mutazioni rimane da valutare.

Utilizzando l'analisi molecolare di questi tre geni (sequenziamento di 29 esoni codificanti di AHI1 e 54 esoni di CEP290, ricerca di delezioni omozigoti di NPHP1 mediante analisi PCR) progettiamo di studiare la rispettiva prevalenza delle mutazioni di questi tre geni e di descrivere i fenotipi associati in 65 pazienti JSCORS . Questo lavoro permetterà di descrivere la correlazione genotipo-fenotipo in JSCORS e di progredire nella caratterizzazione dei meccanismi patogenetici sottostanti. Sarà il primo passo prima dell'identificazione di nuovi geni della malattia.