Ocena częstości występowania genów AHI1, NPHP1 i CEP290 w zespole Jouberta (JSCORS)

Projekt: wieloośrodkowy Cele pracy: opisanie klinicznych i genetycznych podstaw zespołu Jouberta i zespołów móżdżkowo-oczno-nerkowych. Zespół Jouberta (JS) charakteryzuje się hipotonią, nieprawidłowymi ruchami gałek ocznych i zaburzeniami oddychania u noworodków, przechodzącymi w opóźnienie rozwojowe, ataksję, apraksja ze zmiennym upośledzeniem umysłowym. Cechą neuroradiologiczną MS jest złożona wada rozwojowa śródmózgowia i tyłomózgowia składająca się z hipoplazji/dysplazji robaka, pogłębionego dołu międzykonarowego oraz pogrubionych, wydłużonych i źle zorientowanych konarów górnych móżdżku (objaw zębów trzonowych, MTS). Inne narządy mogą być zaangażowane w MS (nerki: zapalenie nerek lub dysplastyczne torbielowate nerki; oczy: wrodzona ślepota Lebera, retinopatia, coboma); wątroba: zwłóknienie wątroby; inne: polidaktylia, hamartoma języka, situs inversus). Opisano kilka związanych z nimi wad rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego: polimikrogyria, wodogłowie, anomalie ciała modzelowatego i przepuklina mózgowa. To plejotropowe zajęcie identyfikuje szerokie spektrum zespołów móżdżkowo-oczno-nerkowych lub zaburzeń związanych z JS (JSRD).

Zespół Jouberta i zespoły móżdżkowo-oczno-nerkowe (JS/CORS) to choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie, związane z dużym ryzykiem nawrotu w kolejnych ciążach (25%). W 2004 r. zidentyfikowano mutacje w genie AHI1 (gen Abelsona pomocniczego miejsca integracji) u 7-11% JS, ale choroba charakteryzuje się dużą heterogenicznością genetyczną. Co najmniej pięć innych genów jest zaangażowanych w JS/CORS: NPHP1, którego homozygotyczne delecje są odpowiedzialne za niewielki odsetek JS (2%), a ostatnio gen CEP290, którego dokładne rozpowszechnienie mutacji pozostało do oceny.

Wykorzystując analizę molekularną tych trzech genów (sekwencjonowanie 29 eksonów kodujących AHI1 i 54 eksonów CEP290, poszukiwanie homozygotycznych delecji NPHP1 za pomocą analizy PCR) planujemy zbadać odpowiednią częstość występowania mutacji tych trzech genów i opisać powiązane fenotypy u 65 pacjentów z JSCORS . Praca ta pozwoli na opisanie korelacji genotyp-fenotyp w JSCORS oraz postęp w charakterystyce podstawowych mechanizmów patogenetycznych. Będzie to pierwszy krok przed identyfikacją nowych genów chorobowych.