Evaluación de la Prevalencia de los Genes AHI1, NPHP1 y CEP290 en el Síndrome de Joubert (JSCORS)

Diseño: multicéntrico Objetivos de este estudio: describir las bases clínicas y genéticas del síndrome de Joubert y los síndromes cerebelo-óculo-renales. El síndrome de Joubert (SJ) se caracteriza por hipotonía, movimientos oculares anormales y desregulación de la respiración neonatal que evoluciona hacia un retraso en el desarrollo, ataxia, alteraciones oculomotoras. apraxia con retraso mental variable. El sello neurorradiológico del SJ es una malformación compleja del mesencéfalo y el rombencéfalo que consiste en hipoplasia/displasia del vermis, una fosa interpeduncular más profunda y pedúnculos cerebelosos superiores engrosados, alargados y mal orientados (signo del diente molar, MTS). Otros órganos pueden estar involucrados en el SJ (riñones: nefronoptisis o riñones displásicos quísticos; ojos: amaurosis congénita de Leber, retinopatía, colobomas); hígado: fibrosis hepática; otros: polidactilia, hamartomas de la lengua, situs inversus). Se describieron varias malformaciones del sistema nervioso central asociadas: polimicrogiria, hidrocefalia, anomalías del cuerpo calloso y encefalocele. Esta afectación pleiotrópica identifica un amplio espectro de síndromes cerebelo-óculo-renales o trastornos relacionados con JS (JSRD).

El síndrome de Joubert y los síndromes cerebelo-óculo-renal (JS/CORS) son enfermedades autosómicas recesivas asociadas con un alto riesgo de recurrencia para embarazos posteriores (25%). En 2004 se identificaron mutaciones en el gen AHI1 (gen del sitio de integración auxiliar de Abelson) en el 7-11% de JS, pero la enfermedad se caracteriza por una amplia heterogeneidad genética. Al menos otros cinco genes están involucrados en JS/CORS: NPHP1, cuyas deleciones homocigóticas son responsables de un pequeño porcentaje de JS (2%) y, más recientemente, el gen CEP290 cuya prevalencia exacta de mutaciones aún no se ha evaluado.

Mediante el análisis molecular de esos tres genes (secuenciación de 29 exones codificantes de AHI1 y 54 exones de CEP290, búsqueda de deleciones homocigóticas de NPHP1 mediante análisis de PCR), proyectamos estudiar la prevalencia respectiva de mutaciones de esos tres genes y describimos fenotipos asociados en 65 pacientes de JSCORS. . Este trabajo permitirá describir la correlación genotipo-fenotipo en JSCORS y avanzar en la caracterización de los mecanismos patogénicos subyacentes. Será el primer paso antes de la identificación de nuevos genes de enfermedades.