Beoordeling van de prevalentie van genen AHI1, NPHP1 en CEP290 bij het Joubert-syndroom (JSCORS)

Opzet: multicentrisch Doel van deze studie: beschrijven van de klinische en genetische basis van het Joubert-syndroom en cerebello-oculo-renale syndromen. Het Joubert-syndroom (JS) wordt gekenmerkt door hypotonie, abnormale oogbewegingen en neonatale ademhalingsdisregulatie die evolueert naar ontwikkelingsachterstand, ataxie, oculomotoriek apraxie met variabele mentale retardatie. Het neuroradiologische kenmerk van JS is een complexe malformatie van de middenhersenen en de achterhersenen, bestaande uit hypoplasie/dysplasie van de vermis, een verdiepte interpedunculaire fossa en verdikte, langgerekte en slecht georiënteerde superieure cerebellaire steeltjes (Molar Tooth Sign, MTS). Andere organen kunnen bij JS betrokken zijn (nieren: nefronoftise of cystische dysplastische nieren; ogen: Leber congenitale amaurose, retinopathie, colobomas); lever: leverfibrose; andere: polydactylie, tonghamartomen, situs inversus). Verschillende geassocieerde misvormingen van het centrale zenuwstelsel werden beschreven: polymicrogyrie, hydrocephalus, corpus callosum-afwijkingen en encefalocele. Deze pleiotrope betrokkenheid identificeert een groot spectrum van cerebello-oculo-renale syndromen of JS Related Disorders (JSRD).

Syndroom van Joubert en cerebello-oculo-renale syndromen (JS/CORS) zijn autosomaal recessieve aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op herhaling bij volgende zwangerschappen (25%). In 2004 werden mutaties in het AHI1-gen (Abelson helper integration site-gen) geïdentificeerd in 7-11% JS, maar de ziekte wordt gekenmerkt door een brede genetische heterogeniteit. Ten minste vijf andere genen zijn betrokken bij JS/CORS: NPHP1, welke homozygote deleties verantwoordelijk zijn voor een klein percentage van JS (2%) en meer recentelijk CEP290 gen waarvan de exacte prevalentie van mutaties nog moet worden geëvalueerd.

Met behulp van moleculaire analyse van die drie genen (sequencing van 29 coderende exons van AHI1 en 54 exons van CEP290, zoeken naar NPHP1 homozygote deleties door PCR-analyse) willen we de respectieve prevalentie van mutaties van die drie genen bestuderen en bijbehorende fenotypes beschrijven bij 65 JSCORS-patiënten . Dit werk zal toelaten om de correlatie tussen genotype en fenotype in JSCORS te beschrijven en vooruitgang te boeken in de karakterisering van de onderliggende pathogenetische mechanismen. Het zal de eerste stap zijn voor de identificatie van nieuwe ziektegenen.