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FOLFOX +/- Ziv-Aflibercept für Speiseröhren- und Magenkrebs

6. Februar 2020 aktualisiert von: Peter C. Enzinger, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit FOLFOX +/- Ziv-Aflibercept bei Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhren- und Magenkrebs

Die antiangiogene Therapie ist ein bewährtes therapeutisches Ziel bei refraktärem Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs. In dieser Studie wurde untersucht, ob die Zugabe eines hochaffinen Angiogenese-Inhibitors, Ziv-Aflibercept, die Wirksamkeit der Erstlinien-Chemotherapie mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und Bolus plus Infusion 5-Fluorouracil) bei metastasiertem ösophagogastrischem Adenokarzinom verbessern könnte.

In dieser Studie (ZAMEGA) wurden Patienten mit behandlungsnaivem ösophagogastrischem Adenokarzinom im Verhältnis 2:1 in einer multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie nach dem Zufallsprinzip der Erstlinientherapie mit mFOLFOX6 mit oder ohne Ziv-Aflibercept 4 mg/kg alle 2 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach ECOG-Leistungsstatus (0-1 vs. 2) und primärer Erkrankungsstelle (Ösophagus oder GE-Kreuzung vs. Magen) stratifiziert.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs gilt mFOLFOX6 als Standardbehandlung. Jeder Mensch hat Moleküle in seinem Blutkreislauf, die als vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGFs) bezeichnet werden. Diese Moleküle helfen beim Wachstum und Erhalt neuer Blutgefäße, die der menschliche Körper benötigt. Krebstumoren machen sich diesen Mechanismus zunutze, weil sie zum Wachstum neue Blutgefäße und Sauerstoff benötigen. Ziv-Aflibercept ist ein Antikörper, eine „zielgerichtete Therapie“, eine sogenannte „VEGF-Falle“, die diese VEGFs „einfängt“ (bindet) und den Krebs daran hindert, sie zum Wachstum zu nutzen. Ziv-Aflibercept wurde kürzlich von der FDA für Patienten mit behandlungsresistentem Darmkrebs zugelassen. Patienten, die eine standardmäßige 5-Fluoruracil-basierte Chemotherapie mit Ziv-Aflibercept erhielten, lebten deutlich länger als diejenigen Patienten, die standardmäßig 5-Fluoruracil allein erhielten.

Die Studie wurde so konzipiert, dass sie eine Aussagekraft von 80 % bei einem Signifikanzniveau von 0,20 aufweist, um einen Unterschied im progressionsfreien 6-Monats-Überleben von 15 % zwischen 65 % und 50 % festzustellen. Es wurde ein einseitiger Log-Rank-Test verwendet und alle Patienten, die mit mindestens einer Dosis mFOLFOX6 und Ziv-Aflibercept/Placebo behandelt wurden, wurden in die statistische Analyse einbezogen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

64

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02214
        • Massachusetts General Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bestätigtes Adenokarzinom der Speiseröhre, des GE-Übergangs oder des Magens
  • Die Krankheit ist für eine kurative Resektion nicht zugänglich und nicht resezierbar, lokal fortgeschritten oder metastasiert
  • Sie haben zuvor keine Chemotherapie, Prüfpräparate oder biologische Wirkstoffe gegen Speiseröhrenkrebs erhalten, außer im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting
  • Alle größeren chirurgischen Eingriffe müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein, kleinere Eingriffe müssen mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein
  • Das Einsetzen des Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens eine Woche vor Studienbeginn erfolgen. Für alle Teilnehmer wird eine Mittellinie empfohlen
  • Bereit, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Ziv-Aflibercept/Placebo eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

  • Vorgeschichte von Bluthochdruck, sofern dieser nicht ausreichend kontrolliert wird
  • Hinweise auf eine aktive Blutung aus dem Primärtumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts
  • Schwanger oder stillend
  • Histologie des Plattenepithelkarzinoms
  • Vorherige Behandlung einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung
  • Die palliative Bestrahlung auf < 25 % des Knochenmarks muss 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein, die palliative RT auf > 25 % muss 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein
  • Bekannte Allergie gegen Studienwirkstoffe
  • Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel oder Thymidylatkinase-Genpolymorphismus, der den Teilnehmer für eine 5-FU-Toxizität prädisponiert
  • Vorgeschichte einer symptomatischen Herzinsuffizienz
  • Klinisch signifikante periphere arterielle Verschlusskrankheit
  • Sensorische oder motorische Neuropathie Grad 2 oder höher
  • Schwere, nicht verheilte Wunde, Geschwüre oder Knochenbrüche
  • Vorgeschichte von HIV-Positivität oder Hepatitis B oder C
  • Vorgeschichte von Bauchfistel, Wunddehiszenz, Magen-Darm-Perforation, intraabdominellem Abszess, unkontrollierter Magen-Darm-Blutung oder Divertikulitis, die innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn einen Krankenhausaufenthalt erforderten
  • Vorgeschichte arterieller thrombotischer Ereignisse
  • Vorgeschichte von ZNS-Blutungen in den letzten 6 Monaten
  • Verwendung von Warfarin
  • Frühere oder synchrone bösartige Erkrankungen in der Anamnese, es sei denn, sie wurden mit kurativer Absicht mehr als 3 Jahre vor der Einschreibung behandelt, oder es wurden ausreichend behandelte Nicht-Melanom-Hautkrebsarten, Zervixkarzinom in situ oder intraepitheliale Neoplasie der Prostata ohne Anzeichen von Prostatakrebs durchgeführt
  • Unkontrollierte, nicht bösartige Erkrankung
  • Unkontrollierte psychiatrische Erkrankung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: mFOLFOX6 + Ziv-Aflibercept
Die Patienten erhielten alle zwei Wochen mFOLFOX6 und Ziv-Aflibercept. Ziv-Aflibercept 4 mg/kg wurde über eine Stunde als intravenöse (IV) Infusion verabreicht. Unmittelbar darauf folgte die Verabreichung von mFOLFOX6: Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. und Leucovorin 400 mg/m2 i.v. wurden gleichzeitig über 120 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. Bolusinjektion und anschließend einer Fluorouracil 2.400 mg/m2 i.v. Infusion über 46 Stunden . Die Patienten setzten die Behandlung bis zum radiologischen oder klinischen Fortschreiten, einer inakzeptablen Toxizität oder dem Tod fort.
Arzneimittel: Oxaliplatin
Andere Namen:
  • Eloxatin
Arzneimittel: Leucovorin
Andere Namen:
  • Folinsäure
Arzneimittel: Fluorouracil
Andere Namen:
  • 5-FU
Arzneimittel: Ziv-aflibercept
Andere Namen:
  • Eylea
  • ZALTRAP
Aktiver Komparator: mFOLFOX6 + Placebo
Die Patienten erhielten alle zwei Wochen mFOLFOX6 und Placebo. Placebo wurde über eine Stunde als intravenöse (IV) Infusion verabreicht. Unmittelbar darauf folgte die Verabreichung von mFOLFOX6: Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. und Leucovorin 400 mg/m2 i.v. wurden gleichzeitig über 120 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. Bolusinjektion und anschließend einer Fluorouracil 2.400 mg/m2 i.v. Infusion über 46 Stunden . Die Patienten setzten die Behandlung bis zum radiologischen oder klinischen Fortschreiten, einer inakzeptablen Toxizität oder dem Tod fort.
Arzneimittel: Oxaliplatin
Andere Namen:
  • Eloxatin
Arzneimittel: Leucovorin
Andere Namen:
  • Folinsäure
Arzneimittel: Fluorouracil
Andere Namen:
  • 5-FU

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
6-monatiges progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Alle 8 Wochen wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt und von unabhängigen, verblindeten Radiologen ausgewertet. Die Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 6 Monate.
Das 6-Monats-PFS ist die prozentuale Wahrscheinlichkeit, dass Patienten 6 Monate nach der Randomisierung am Leben und ohne Progression bleiben, geschätzt mithilfe der Kaplan-Meier-Methode. Das PFS wurde als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression (PD) oder dem Tod gemessen. Patienten, die ohne PD lebten, wurden frühestens zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung der progressionsfreien Erkrankung oder zum Beginn einer nicht protokollierten Therapie zensiert. Gemäß RECIST 1.1-Kriterien: Progressive Erkrankung (Progressive Disease, PD) ist eine mindestens 20-prozentige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, wobei als Referenz die kleinste seit Beginn der Behandlung aufgezeichnete Summe LD oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen herangezogen wird . PD zur Beurteilung von Nichtzielläsionen ist das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen und/oder das eindeutige Fortschreiten von Nichtzielläsionen.
Alle 8 Wochen wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt und von unabhängigen, verblindeten Radiologen ausgewertet. Die Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 6 Monate.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Behandlungsbedingte Toxizitätsrate 4. Grades
Zeitfenster: Unerwünschte Ereignisse wurden in jedem Behandlungszyklus erfasst. Die Patienten erhielten eine mittlere (Bereichs-)Behandlungsdauer (Monate) von 6,9 (0–23,3) bzw. 6,4 (0–43,9) für mFOLFOX6/Ziv-Aflibercept bzw. mFOLFOX6/Placebo.
Der Prozentsatz der Patienten, bei denen ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis höchsten Grades 4 auf der Grundlage von CTCAEv4 auftrat, wie in den Fallberichtsformularen angegeben.
Unerwünschte Ereignisse wurden in jedem Behandlungszyklus erfasst. Die Patienten erhielten eine mittlere (Bereichs-)Behandlungsdauer (Monate) von 6,9 (0–23,3) bzw. 6,4 (0–43,9) für mFOLFOX6/Ziv-Aflibercept bzw. mFOLFOX6/Placebo.
Objektive Rücklaufquote (ORR)
Zeitfenster: Alle 8 Wochen wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt und von unabhängigen, verblindeten Radiologen ausgewertet. Die Patienten erhielten eine mittlere (Bereichs-)Behandlungsdauer (m) von 6,9 (0–23,3) bzw. 6,4 (0–43,9) für mFOLFOX6/Ziv-Aflibercept bzw. mFOLFOX6/Placebo.
Die ORR wurde definiert als der Prozentsatz der Patienten, die auf die Behandlung basierend auf RECIST 1.1-Kriterien eine vollständige Remission (CR) oder eine teilweise Remission (PR) erreichten. Gemäß RECIST 1.1 für Zielläsionen: CR ist das vollständige Verschwinden aller Zielläsionen und PR ist eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, wobei als Referenzbasissumme die LD verwendet wird. Für die Beurteilung von Nichtzielläsionen und das Fehlen neuer Läsionen setzt PR oder ein besseres Gesamtansprechen mindestens ein unvollständiges Ansprechen/stabile Erkrankung (SD) voraus.
Alle 8 Wochen wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt und von unabhängigen, verblindeten Radiologen ausgewertet. Die Patienten erhielten eine mittlere (Bereichs-)Behandlungsdauer (m) von 6,9 (0–23,3) bzw. 6,4 (0–43,9) für mFOLFOX6/Ziv-Aflibercept bzw. mFOLFOX6/Placebo.
Dauer der objektiven Reaktion
Zeitfenster: Alle 8 Wochen wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt und von unabhängigen, verblindeten Radiologen ausgewertet. Der Median (Bereich) der Patientennachbeobachtung (Monate) betrug 14,5 (1,1–49,8) bzw. 18,8 (0,6–49,8) für mFOLFOX6/ziv-Aflibercept bzw. mFOLFOX6/Placebo.
Die Ansprechdauer ist die Zeit vom Datum der ersten dokumentierten bestätigten objektiven Reaktion bis zum Datum der ersten dokumentierten fortschreitenden Erkrankung. Gemäß RECIST 1.1 für Zielläsionen: PD ist ein Anstieg der Gesamt-LD um mindestens 20 %, wobei als Referenz die kleinste Summe in der Studie mit einem absoluten Anstieg von mindestens 5 mm genommen wird. Bei Nicht-Zielläsionen bedeutet „progressionsfrei“, dass keine neuen Läsionen vorliegen oder eine eindeutige Progression bei bestehenden Nicht-Zielläsionen vorliegt oder nicht bewertet wurde.
Alle 8 Wochen wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt und von unabhängigen, verblindeten Radiologen ausgewertet. Der Median (Bereich) der Patientennachbeobachtung (Monate) betrug 14,5 (1,1–49,8) bzw. 18,8 (0,6–49,8) für mFOLFOX6/ziv-Aflibercept bzw. mFOLFOX6/Placebo.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Dana-Farber Cancer Institute

Ermittler

  • Hauptermittler: Peter Enzinger, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Januar 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

29. November 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

26. Juli 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Dezember 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Dezember 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Februar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Februar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 12-401

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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