Gentechnisch hergestellte zelluläre Neuroblastom-Immuntherapie (ENCIT)-01
Eine Machbarkeits- und Sicherheitsstudie der Phase 1 zur zellulären Immuntherapie bei rezidivierendem/refraktärem Neuroblastom unter Verwendung autologer T-Zellen, die lentiviral transduziert wurden, um CD171-spezifische chimäre Antigenrezeptoren zu exprimieren
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
- Biologisch: Von Patienten abgeleitete CD171-spezifische CAR-T-Zellen, die EGFRt exprimieren (T-Zellen der 2. Generation)
- Biologisch: Von Patienten abgeleitete CD171-spezifische CAR-T-Zellen, die EGFRt exprimieren (T-Zellen der 3. Generation)
- Biologisch: Von Patienten abgeleitete CD171-spezifische CAR-T-Zellen, die EGFRt exprimieren (Long Spacer T-Zellen der 2. Generation)
Detaillierte Beschreibung
Nach Erfüllung der Eignungsvoraussetzungen und Aufnahme in die Studie werden die Probanden einer Apherese unterzogen, um die T-Zellen für die Erzeugung der CD171 CAR+ T-Zellen zu erhalten. Die T-Zellen werden aus dem Aphereseprodukt isoliert, die CD4- und CD8-T-Zellen werden dann selektiert und separat gezüchtet, mit einem Lentivirus transduziert, um das CD171-CAR sowie ein verkürztes EGFR zu exprimieren, das keine Signalisierungskapazität hat (als EGFRt bezeichnet) und expandiert Kultur über einen Zeitraum von 4-6 Wochen. Während des Prozesses der Zellerzeugung werden die Probanden weiterhin von ihrem primären Onkologen betreut und können sich während dieser Zeit einer zusätzlichen Behandlung unterziehen, die auf das Neuroblastom gerichtet ist.
Nachdem die CAR+ T-Zellen erzeugt wurden, wird das Subjekt einer Krankheitsbeurteilung und Bestimmung einer notwendigen Lymphdepletionstherapie unterzogen. Eine Vielzahl von Lymphödepletionsstrategien sind akzeptabel und werden von Fall zu Fall bestimmt. Mindestens 48 Stunden nach Abschluss der Lymphodepletion erhält das Subjekt eine Infusion von CAR+-T-Zellen in einem Verhältnis von ungefähr 1:1 von CD4- zu CD8-CAR+-T-Zellen.
Nach der Behandlung mit den CAR+ T-Zellen werden die Probanden 6 Wochen lang intensiv mit seriellen Bluttests und einer Neubewertung des Krankheitsstatus mit MIBG-Szintigraphie, Tumorbildgebung durch MRI/CT und Knochenmarksaspiraten überwacht. Nach 4-6 Wochen wird die klinische Versorgung der Probanden von ihrem primären Onkologen wieder aufgenommen, und es ist möglich, dass sie zusätzliche Chemotherapie oder Prüfsubstanzen erhalten.
Einige Probanden erhalten Cetuximab zur Ablation der genetisch veränderten T-Zellen. Zu den Kriterien für die Verabreichung von Cetuximab gehören akute Toxizitäten, die lebensbedrohlich sind, sowie Studien, die auf eine lymphoproliferative Störung hinweisen, die von einer infundierten genetisch veränderten T-Zelle herrührt.
Nach Abschluss der Studie werden die Probanden 5 Jahre lang halbjährlich und dann 10 weitere Jahre lang jährlich entweder mit einer Anamnese, einer körperlichen Untersuchung und Bluttests oder einem Telefonanruf/Fragebogen nachuntersucht. Diese Nachsorge hilft bei der Feststellung, ob der Proband langfristige Gesundheitsprobleme im Zusammenhang mit den CAR+ T-Zellen entwickelt, einschließlich eines neuen Krebses.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Washington
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Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98105
- Seattle Children's Hospital
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Frühere Diagnose von NB oder Ganglioneuroblastom entweder durch histologische Überprüfung und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminspiegeln.
- Männliche oder weibliche Probanden ≤ 26 Jahre alt
- Diagnose eines NB mit hohem Risiko bei der Erstdiagnose oder wenn zum Zeitpunkt der Erstdiagnose kein hohes Risiko vorliegt, muss im Alter von > 18 Monaten ein Hinweis auf eine metastasierte Progression vorliegen.
- Messbare oder auswertbare Krankheit
- Lansky- oder Karnofsky-Performance-Status-Score von ≥ 50
- Lebenserwartung von ≥ 8 Wochen.
- Genesung von signifikanten akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien vor der Aufnahme in diese Studie.
- ≥ 7 Tage seit der letzten Verabreichung einer Chemotherapie oder biologischen Therapie
- Keine systemischen Kortikosteroide (außer physiologische Ersatzdosierung) innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme. Topische Verabreichung (z. B. inhalativ oder dermatologisch) ist erlaubt.
- ≥ 3 Halbwertszeiten oder 30 Tage ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis einer Anti-Tumor-gerichteten Antikörpertherapie, je nachdem, welcher Zeitraum ab dem Zeitpunkt der Registrierung kürzer ist
- ≥ 6 Wochen nach myeloablativer Therapie und autologer Stammzelltransplantation (Zeitpunkt ab Stammzellinfusion). Patienten, die nach einer nicht-myelo-ablativen Therapie eine Stammzellinfusion erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sobald sie alle anderen Zulassungsvoraussetzungen erfüllen. Der Patient darf KEINE vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben.
- Keine vorherige gentechnisch veränderte Zelltherapie, die noch nachweisbar ist.
- Darf zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine externe Strahlentherapie erhalten. ≥ 12 Wochen seit vorheriger I131-MIBG-Therapie.
- Ausreichende Organfunktion
- Ausreichende Laborwerte
- Negatives HIV-Antigen und -Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Bei Patienten mit positivem Hepatitis-C-Ab müssen negative PCR-Tests dokumentiert werden, um in Frage zu kommen.
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte einer relevanten ZNS-Pathologie oder aktuelle relevante ZNS-Pathologie (nicht-fieberhafte Anfallserkrankung, die eine fortlaufende antiepileptische Medikation erfordert, Parese, Aphasie, zerebrovaskuläre Ischämie / Blutung, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Kleinhirnerkrankung, organisches Gehirnsyndrom, Psychose, Koordination oder Bewegung Störung). Die Patienten können einen intrakraniellen ZNS-Tumor haben.
- Schwanger oder stillend
- Kann das Aphereseverfahren nicht tolerieren, einschließlich der Platzierung eines temporären Apheresekatheters, falls erforderlich
- Vorhandensein einer anderen aktiven Malignität als NB
- Vorhandensein eines bekannten intrakraniellen metastasierten Neuroblastoms. Eine schädelbasierte Erkrankung mit Weichteilausdehnung ist zulässig.
- Vorhandensein einer aktiven schweren Infektion
- Vorhandensein einer gleichzeitigen Erkrankung, die nach Ansicht des Protokoll-PI oder des Beauftragten den Patienten daran hindern würde, sich einer protokollbasierten Therapie zu unterziehen.
- Vorliegen eines primären Immunschwäche-/Knochenmarkinsuffizienzsyndroms
- Erhalt anderer Krebsmedikamente oder Strahlentherapie zum Zeitpunkt des Studieneintritts
- Nicht willens oder nicht in der Lage, der Teilnahme an der Studie und der 15-jährigen Nachbeobachtung zuzustimmen / zuzustimmen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: A: CE7R CAR T-Zellen der 2. Generation
Autologe CD4- und CD8-Zellen werden lentiviral transduziert, um vom Patienten stammende CD171-spezifische CAR-T-Zellen zu erzeugen, die ebenfalls ein EGFRt exprimieren. Die Patienten erhalten vor der T-Zell-Infusion eine Lymphödem-Chemotherapie. CD171-spezifische CAR-T-Zellen werden etwa 2-3 Tage nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion verabreicht. Die Zellen werden etwa 1:1 CD4- und CD8-Zellen verabreicht, wobei geplante Dosierungsbewertungen der T-Zell-Gesamtdosis von 1 x 10^6 Zellen/kg, 5 x 10^6 Zellen/kg, 1 x 10^7 Zellen/kg, 5 x 10^7 Zellen/kg verabreicht werden , und 1x10^8 Zellen/kg werden ausgewertet. |
Intravenöse Infusion von autologen T-Zellen, die transduziert wurden, um 4-1BB:zeta CD171CAR und EGFRt (T-Zellen der 2. Generation) zu exprimieren
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Experimental: B: CE7R-CAR-T-Zellen der 3. Generation
Autologe CD4- und CD8-Zellen werden lentiviral transduziert, um vom Patienten stammende CD171-spezifische CAR-T-Zellen zu erzeugen, die ebenfalls ein EGFRt exprimieren. Die Patienten erhalten vor der T-Zell-Infusion eine Lymphödem-Chemotherapie. CD171-spezifische CAR-T-Zellen werden etwa 2-3 Tage nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion verabreicht. Die Zellen werden etwa 1:1 CD4- und CD8-Zellen verabreicht, wobei geplante Dosierungsbewertungen der T-Zell-Gesamtdosis von 1 x 10^6 Zellen/kg, 5 x 10^6 Zellen/kg, 1 x 10^7 Zellen/kg, 5 x 10^7 Zellen/kg verabreicht werden , und 1x10^8 Zellen/kg werden ausgewertet. |
Intravenöse Infusion autologer T-Zellen, die transduziert wurden, um CD28:4-1BB:zeta CD171CAR und EGFRt zu exprimieren
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Experimental: C: Langer Spacer CE7R CAR T-Zellen der 2. Generation
Autologe CD4- und CD8-Zellen werden lentiviral transduziert, um vom Patienten stammende CD171-spezifische CAR-T-Zellen zu erzeugen, die ebenfalls ein EGFRt exprimieren. Die Patienten erhalten vor der T-Zell-Infusion eine Lymphödem-Chemotherapie. CD171-spezifische CAR-T-Zellen werden etwa 2-3 Tage nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion verabreicht. Die Zellen werden etwa 1:1 CD4- und CD8-Zellen verabreicht, wobei geplante Dosierungsbewertungen der T-Zell-Gesamtdosis von 1 x 10^6 Zellen/kg, 5 x 10^6 Zellen/kg, 1 x 10^7 Zellen/kg, 5 x 10^7 Zellen/kg verabreicht werden , und 1x10^8 Zellen/kg werden ausgewertet. |
Intravenöse Infusion von autologen T-Zellen, die transduziert wurden, um 4-1BB:zeta CD171CAR und EGFRt (Long Spacer T-Zellen der 2. Generation) zu exprimieren
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Dosisbegrenzende Toxizität
Zeitfenster: 28 Tage
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Die Patienten werden bis Tag 28 auf das Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität untersucht
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28 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ansprechen (Das Ansprechen des Tumors wird anhand der überarbeiteten International Neuroblastoma Response Criteria bewertet)
Zeitfenster: 42 Tage
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Das Ansprechen des Tumors wird anhand der überarbeiteten International Neuroblastoma Response Criteria bewertet
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42 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienstuhl: Catherine Albert, MD, Seattle Children's Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Neubildungen, Neuroepithel
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroektodermale Tumore, primitiv, peripher
- Neuroektodermale Tumore, primitiv
- Neuroblastom
- Ganglioneuroblastom
Andere Studien-ID-Nummern
- ENCIT-01
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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