Akute intermittierende Hypoxie und körpergewichtsunterstütztes Laufbandtraining für Patienten mit unvollständiger Rückenmarksverletzung

Derzeit gibt es keine "Heilung" für Rückenmarksverletzungen (SCI). Obwohl das wissenschaftliche Verständnis der Regeneration des Zentralnervensystems (ZNS) in den letzten zwanzig Jahren große Fortschritte gemacht hat, gibt es immer noch viele Unbekannte im Hinblick auf die Einleitung einer erfolgreichen Regeneration, insbesondere bei chronischer Rückenmarksverletzung. Ein realistischerer Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität eines großen Teils der gelähmten Bevölkerung auf der Grundlage des derzeit verfügbaren Wissens könnte darin bestehen, Behandlungen zu entwickeln, die eine teilweise funktionelle Wiederherstellung auf der Grundlage des neuroplastischen Potenzials verschonter Nervenbahnen hervorrufen. In diesem Szenario erhöht die akute intermittierende Hypoxie (AIH) die erbliche Kapazität für Neuroplastizität und stärkt überlebende synaptische Eingaben an spinale Motoneuronen, die eine funktionelle Erholung nach SCI bei Ratten und Menschen auslösen. C5) durch Zwerchfellnerven-Aufzeichnungspräparate (Mitchell, 2007). Kurz gesagt, eine moderate AIH (3, 5-minütige hypoxische Episoden; PaO2 35–45 mmHg; 5-minütige Intervalle) löst eine phrenische Langzeitfazilitation (pLTF) aus, eine Art von Gedächtnis, das im zervikalen Rückenmark vorhanden ist. Der Mechanismus von AIH-induziertem pLTF besteht darin, dass episodische Hypoxie serotonerge Raphe-Neuronen aktiviert, die auf phrenische motorische Kerne projizieren. Die spinale Serotoninfreisetzung während hypoxischer Episoden aktiviert anschließend Serotonin-Typ-2-(5-HT2)-Rezeptoren, die an das Gq-Protein auf oder in der Nähe von Motoneuronen des Zwerchfells gekoppelt sind, und initiiert intrazelluläre Kaskaden, die pLTF zugrunde liegen. pLTF erfordert eine Aktivierung des spinalen 5-HT2-Rezeptors, eine neue Synthese des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und die Aktivierung seiner hochaffinen Rezeptor-Tyrosinkinase (TrkB), gefolgt von einer ERK-MAP-Kinase-Signalübertragung. Obwohl nachgelagerte Signalereignisse von ERK weniger klar sind, wird spekuliert, dass Glutamatrezeptoren phosphoryliert werden, was die glutamaterge Übertragung und möglicherweise die Insertion in phrenische Motoneuronen erhöht, wodurch LTF etabliert wird.

Längere Zeitbereiche von AIH, zum Beispiel tägliche akute intermittierende Hypoxie (d. h. dAIH, 10 Episoden pro Tag, 7 Tage) haben gezeigt, dass sie die synaptischen Bahnen zu spinalen Motoneuronen stärken und die respiratorische und lokomotorische Erholung nach zervikaler SCI bei nicht anästhesierten Ratten erhöhen. Diese funktionelle Verbesserung wird von erhöhten BDNF- und TrkB-Spiegeln in den zervikalen (C7) motorischen Kernen begleitet, die die Vorderbeine innervieren. Obwohl die detaillierten Mechanismen der funktionellen Wiederherstellung in somatischen thorakalen oder lumbalen Motoneuronen nicht verifiziert wurden, wurde vorgeschlagen, dass die gleichen serotoninabhängigen Mechanismen die motorische Leistung in respiratorischen und nicht-respiratorischen motorischen Kernen erleichtern.

Die Verwendung von dAIH zur Verbesserung der Gliedmaßenfunktion bei Menschen mit inkompletter, chronischer SCI hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Eine einzelne Präsentation von AIH (15, 1-minütige Episoden mit 9 % O2 im Wechsel mit 1 Minute mit 21 % O2) bei Patienten mit unvollständiger, chronischer (> 1 Jahr) Rückenmarksverletzung, klassifiziert als C oder D gemäß den internationalen Standards für die neurologische Klassifikation von Rückenmarksverletzungen (ISNCSCI), erhöht die Fähigkeit, freiwillig eine Plantarflexion 4 h nach Hypoxie zu erzeugen. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Crossover-Design wurde die Wirkung von täglicher AIH (15 Episoden pro Tag, 90 Sek. 9 % O2, 60 Sek. normoxisches Intervall, 5 aufeinanderfolgende Tage) in Kombination mit Gehtraining bei 19 untersucht Patienten mit chronischer, unvollständiger Rückenmarksverletzung (ISNCSCI D). Tägliches AIH allein erhöhte die Gehgeschwindigkeit drei Tage nach der Behandlung um 18 % (10-m-Gehtest); wohingegen dAIH in Kombination mit Gehtraining sowohl die Gehgeschwindigkeit als auch die Distanz (37 %) nach 5 Tagen und 1 Woche nach dAIH verbesserte. Wichtig ist, dass nach dAIH keine Veränderungen der kognitiven Funktion beobachtet wurden, was darauf hindeutet, dass diese moderate Dosis von AIH beim Menschen sicher ist.

Obwohl dAIH (5 aufeinanderfolgende Tage AIH) positive Wirkungen bei Patienten mit unvollständiger Rückenmarksverletzung gezeigt hat, hält seine Wirkung nur bis zu einer Woche an; Daher ist es wichtig, erweiterte Protokolle zu entwerfen, die die anfängliche funktionelle Wirkung von dAIH im Laufe der Zeit aufrechterhalten. Wiederholte AIH (rAIH), bestehend aus AIH dreimal pro Woche (3 × wAIH) für 10 Wochen, haben gezeigt, dass sie die Atmungsfunktion erhöhen und die durch dAIH hervorgerufene erhöhte funktionelle Wirkung bei nicht anästhesierten Ratten aufrechterhalten. Darüber hinaus erhöht rAIH die Expression von Schlüsselmolekülen, die an der AIH-induzierten Plastizität der Wirbelsäule bei nicht anästhesierten Ratten beteiligt sind. Daher kann die repetitive AIH eine sichere und effektive Strategie darstellen, um die funktionelle Erholung nach chronischen inkompletten Rückenmarksverletzungen zu verbessern.

Das in diesem Projekt vorgeschlagene Protokoll der intermittierenden Hypoxie entspricht einer moderaten Dosis intermittierender Hypoxie, was dem Besteigen eines Berges in 5000 Metern Höhe entspricht. Zahlreiche Literatur hat gezeigt, dass moderate AIH (≥ 9 % O2, < 15 Zyklen/Tag) mehrere multisystemische positive Wirkungen haben: reduziert die arterielle Hypertonie, stärkt die angeborene Immunantwort, reduziert Entzündungen, reduziert das Körpergewicht, erhöht die aerobe Kapazität, verbessert die Glukosetoleranz , erhöht die Knochenmineraldichte, verbessert das räumliche Lernen und Gedächtnis, rettet durch Ischämie verursachte Gedächtnisstörungen, reduziert Symptome von Depressionen, verbessert die postischämische Erholung der kontraktilen Funktion des Myokards und erhöht die Atemkapazität bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Darüber hinaus verbessert eine moderate repetitive AIH die respiratorische und somatische Funktion nach SCI, ohne nachteilige Folgen wie Bluthochdruck, neuronalen Zellverlust und/oder reaktive Gliose oder systemische Entzündung. Daher sind die möglichen positiven Wirkungen von AIH nicht nur auf Rückenmarksverletzungen beschränkt, sondern umfassen ein breites Spektrum klinischer Zustände.

Kombinatorische Therapien, darunter ein aktivitätsbasiertes Training, können die Plastizität nach inkompletter Rückenmarksverletzung steigern. Bei Ratten mit inkompletter Querschnittlähmung führt dAIH in Kombination mit Leitergang zu einer nahezu vollständigen Wiederherstellung der Leitergangfähigkeit. Darüber hinaus verbessern dAIH und oberirdisches Gehen die Gehgeschwindigkeit und -strecke bei inkompletten SCI-Patienten ISNCSCI D. Forschungsstudien an Tieren und Menschen haben ergeben, dass ein Umtraining nach einer SCI unter Verwendung der intrinsischen physiologischen Eigenschaften des Nervensystems die Wiederherstellung der Funktion erleichtern kann. Dieses Umschulungspotenzial basiert auf einer aktivitätsabhängigen Plastizität, die durch wiederholte aufgabenspezifische sensorische Eingaben in spinale Netzwerke angetrieben wird.

Die bekannteste und am weitesten entwickelte aktivitätsbasierte Therapie (körperliche Rehabilitation) ist das Bewegungstraining. Die Grundprinzipien des lokomotorischen Trainings basieren auf der Prämisse, die sensomotorische Erfahrung des Gehens durch wiederholte Übungen robust zu approximieren, einschließlich: 1) Maximieren der Belastung durch die unteren Extremitäten und Minimieren der Belastung durch die oberen Extremitäten, 2) Optimieren der sensorischen Hinweise für das Gehen , 3) optimieren die Kinematik (d. h. Rumpf und Extremitäten) für jede motorische Aufgabe und 4) maximieren Erholungsstrategien und minimieren Kompensationsmechanismen. Die grundlegenden Mechanismen, die diese Intervention unterstützen, wurden größtenteils aus Studien abgeleitet, die an spinalisierten Tieren durchgeführt wurden. Insbesondere das Training auf dem Laufband erhöht das Nachwachsen von Axonen und das Aussprossen von Kollateralen proximal zur Läsionsstelle bei Mäusen (Goldshmit et al., 2008), die Phosphorylierung von Erk1/2 im motorischen Kortex sowie im Bereich der Rückenmarksverletzung (Oh et al., 2009 ), die Expression des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) im Rückenmark, bessert die Muskelatrophie bei Ratten mit mittelschwerer Querschnittslähmung und verändert die Eigenschaften von motorischen Neuronen des Rückenmarks. Das körpergewichtsunterstützte Laufbandtraining (BWSTT) basiert auf der Optimierung sensorischer Eingaben, die für das Schritttraining relevant sind, wiederholtem Üben und einer möglichen Optimierung der Neuroplastizität. Unkontrollierte Studien an akuten und chronischen SCI-Patienten zeigen subjektinterne Verbesserungen der Gehfähigkeit unter Verwendung von BWSTT. Die Forscher schlagen vor, dass die BWSTT-Therapie eine Verhaltenstherapie bietet, die unabhängig positive Ergebnisse unterstützt.

AIH in Kombination mit körpergewichtsunterstütztem Training stellt eine einfache und sichere, nicht-pharmakologische Methode dar, um die Neuroplastizität im Rückenmark und damit die Gehfunktion bei Patienten mit inkompletter Rückenmarksverletzung zu verbessern. Auf zellulärer Ebene erhöhen sowohl BWSTT als auch AIH die Expression von BDNF. BDNF hat ein breites Repertoire an neurotrophen und neuroprotektiven Eigenschaften im ZNS und in der Peripherie; nämlich neuronaler Schutz und Überleben, Neuritenexpression, axonales und dendritisches Wachstum und Umbau, neuronale Differenzierung und synaptische Plastizität wie Synaptogenese in verzweigten Axonendigungen und synaptische Übertragungseffizienz. Somit kann BWSTT zusammen mit repetitiver AIH als Katalysator dienen, die in Kombination eine noch bessere Reaktion entwickeln.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für chronische Rückenmarksverletzungen; Daher stellt der Ansatz eine vielversprechende neue Strategie dar, um die Funktion bei Patienten mit subakuter und chronischer SCI zu verbessern, bei denen das Potenzial für weitere funktionelle Verbesserungen begrenzt ist.

Die Forscher schlagen eine dreifach verblindete (Patienten, Ergebnisbewerter und Statistiker) randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie vor, die die kombinierte Wirkung von intermittierender Hypoxie und körpergewichtsunterstütztem Laufbandtraining bei Patienten mit inkompletter Rückenmarksverletzung testet.