Akut intermitterende hypoxi og kropsvægtunderstøttet løbebåndstræning til patienter med ufuldstændig rygmarvsskade

I øjeblikket er der ingen "kur" mod rygmarvsskader (SCI). Selvom den videnskabelige forståelse af regenerering af centralnervesystemet (CNS) har udviklet sig meget i de sidste tyve år, er der stadig mange ubekendte med hensyn til at inducere vellykket regenerering, især med kronisk SCI. En mere realistisk tilgang, baseret på aktuelt tilgængelig viden, til at forbedre livskvaliteten for en stor del af den lammede befolkning kan være at udvikle behandlinger, der fremkalder delvis funktionel restitution baseret på neuroplastisk potentiale af skånede neurale baner. I dette scenarie øger akut intermitterende hypoxi (AIH) den nedarvede kapacitet til neuroplasticitet og styrker overlevende synaptiske input til spinale motorneuroner, som udløser funktionel genopretning efter SCI hos rotter og mennesker AIH-induceret neuroplasticitet er blevet grundigt undersøgt i freniske motorkerner (C3- C5) gennem præparater til optagelse af phrenic nerve (Mitchell, 2007). Kort fortalt fremkalder moderat AIH (3, 5-min. hypoxiske episoder; PaO2 35-45 mmHg; 5-minutters intervaller) phrenic long-term facilitation (pLTF), en type hukommelse, der findes i den cervikale rygmarv. Mekanismen for AIH-induceret pLTF er, at episodisk hypoxi aktiverer raphe serotonerge neuroner, der projicerer til phreniske motorkerner. Spinal serotoninfrigivelse under hypoksiske episoder aktiverer efterfølgende serotonin type 2 (5-HT2)-receptorer koblet til Gq-protein på eller nær phreniske motorneuroner og initierer intracellulære kaskader, der ligger til grund for pLTF. pLTF kræver aktivering af spinal 5-HT2-receptor, ny syntese af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og aktivering af dens højaffinitetsreceptortyrosinkinase (TrkB) efterfulgt af ERK MAP-kinasesignalering. Selvom nedstrøms signaleringshændelser fra ERK er mindre tydelige, spekuleres det i, at glutamatreceptorer er phosphorylerede, hvilket øger glutamatergisk transmission og måske indsættelse i freniske motorneuroner, hvorved LTF etableres.

Længere tidsdomæner af AIH, for eksempel daglig akut intermitterende hypoxi (dvs. dAIH, 10 episoder pr. dag, 7 dage) har vist sig at styrke synaptiske veje til spinale motorneuroner og øge respiratorisk og lokomotorisk restitution efter cervikal SCI hos ikke-bedøvede rotter. Denne funktionelle forbedring er ledsaget af øgede BDNF- og TrkB-niveauer i cervikale (C7) motoriske kerner, der innerverer forbenet. Selvom de detaljerede mekanismer for den funktionelle genopretning i somatiske thorax- eller lumbale motorneuroner ikke er blevet verificeret, er det blevet foreslået, at de samme serotoninafhængige mekanismer letter motorisk output i respiratoriske og ikke-respiratoriske motorkerner.

Brugen af ​​dAIH til at forbedre lemmerfunktionen hos mennesker med ufuldstændig, kronisk SCI har vist lovende resultater. En enkelt præsentation af AIH (15, 1-minutters episoder med 9% O2 alternerende med 1-minut af 21% O2) hos ufuldstændige, kroniske (>1 år) patienter med rygmarvsskade, klassificeret som C eller D i henhold til de internationale standarder for neurologisk klassificering af rygmarvsskade (ISNCSCI), øger evnen til frivilligt at generere plantarfleksion 4 timer efter hypoxi. I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-designstudie blev virkningen af ​​daglig AIH (15 episoder pr. dag, 90 sek. 9 % O2, 60 sek. normoxisk interval, 5 på hinanden følgende dage) kombineret med gåtræning undersøgt i 19 kroniske, ufuldstændige SCI-patienter (ISNCSCI D). Daglig AIH alene øgede ganghastigheden med 18 % tre dage efter behandling (10 m gangtest); hvorimod dAIH kombineret med gangtræning forbedrede både ganghastighed og distance (37%) efter 5 dage og 1 uge efter dAIH. Det er vigtigt, at ingen ændringer i kognitiv funktion blev observeret efter dAIH, hvilket tyder på, at denne moderate dosis af AIH er sikker hos mennesker.

Selvom dAIH (5 på hinanden følgende dage med AIH) har vist gavnlige virkninger hos ufuldstændige SCI-patienter, varer dens virkning kun op til en uge; derfor er det vigtigt at designe udvidede protokoller, der opretholder den indledende funktionelle effekt af dAIH over tid. Gentagende AIH (rAIH) bestående af AIH tre gange om ugen (3×wAIH) i 10 uger har vist sig at øge åndedrætsfunktionen og opretholde den øgede funktionelle effekt fremkaldt af dAIH hos ikke-bedøvede rotter. Desuden øger rAIH ekspressionen af ​​nøglemolekyler involveret i AIH-induceret spinal plasticitet hos ikke-bedøvede rotter. Derfor kan repetitiv AIH repræsentere en sikker og effektiv strategi til at forbedre funktionel restitution efter kroniske ufuldstændige rygmarvsskader.

Protokollen for intermitterende hypoxi foreslået i dette projekt svarer til en moderat dosis af intermitterende hypoxi, hvilket svarer til at bestige et bjerg i 5000 meters højde. Rigelig litteratur har vist, at moderat AIH (≥ 9% O2, < 15 cyklusser/dag) har adskillige multisystemiske gavnlige virkninger: reducerer arteriel hypertension, styrker medfødte immunresponser, reducerer inflammation, reducerer kropsvægt, øger aerob kapacitet, forbedrer glukosetolerance , øger knoglemineraltætheden, forbedrer rumlig indlæring og hukommelse, redder iskæmi-induceret hukommelsessvækkelse, reducerer symptomer på depression, forbedrer post-iskæmisk genopretning af myokardiets kontraktile funktion og øger respiratorisk kapacitet ved kronisk obstruktiv lungesygdom. Desuden forbedrer moderat repetitiv AIH åndedræts- og somatisk funktion efter SCI uden negative konsekvenser såsom hypertension, neuronal celletab og/eller reaktiv gliose eller systemisk inflammation. Derfor er de potentielle gavnlige virkninger af AIH ikke kun begrænset til rygmarvsskader, men omfatter en bred vifte af kliniske tilstande.

Kombinatoriske terapier, en af ​​dem er en aktivitetsbaseret træning, kan øge plasticiteten efter ufuldstændig SCI. Hos rotter med ufuldstændig SCI fører dAIH kombineret med stigegang til næsten fuldstændig genopretning af stigegangevnen. Desuden forbedrer dAIH og overjordisk gang ganghastighed og -distance hos ufuldstændige SCI-patienter ISNCSCI D. Forskningsstudier i dyr og mennesker har fundet ud af, at genoptræning efter SCI ved hjælp af nervesystemets iboende fysiologiske egenskaber kan lette genopretningen af ​​funktionen. Dette potentiale for genoptræning er baseret på aktivitetsafhængig plasticitet drevet af gentagne opgavespecifikke sensoriske input til spinale netværk.

Den hidtil mest fremtrædende og veludviklede aktivitetsbaserede terapi (fysisk rehabilitering) er bevægelsestræning. De grundlæggende principper for bevægelsestræning er bygget på forudsætningen om en robust tilnærmelse af den sansemotoriske oplevelse af at gå gennem gentagen praksis, herunder: 1) maksimere belastningen af ​​underekstremiteterne og minimere belastningen af ​​de øvre ekstremiteter, 2) optimere de sensoriske signaler til at gå , 3) optimere kinematik (dvs. trunk og ekstremiteter) for hver motorisk opgave, og 4) maksimere restitutionsstrategier og minimere kompensatoriske mekanismer. De grundlæggende mekanismer, der understøtter denne intervention, er hovedsageligt afledt af undersøgelser udført i spinaliserede dyr. Specifikt øger løbebåndstræning aksonal genvækst og kollateral spiring proksimalt til læsionsstedet hos mus (Goldshmit et al., 2008), fosforylering af Erk1/2 i den motoriske cortex samt rygmarvsskadeområdet (Oh et al., 2009) ), ekspression af hjerne-afledt neurotrofisk faktor (BDNF) i rygmarven, forbedrer muskelatrofi i moderat kontuserede SCI-rotter og ændrer egenskaber af spinale motorneuroner. Kropsvægtstøttet løbebåndstræning (BWSTT) er baseret på optimering af sensoriske input, der er relevante for steptræning, gentagen træning og mulig optimering af neuroplasticitet. Ukontrollerede undersøgelser af akutte og kroniske SCI-patienter viser forbedringer inden for forsøgspersonen i gangevnen ved brug af BWSTT. Efterforskere foreslår, at BWSTT-terapi giver en adfærdsterapi, der uafhængigt understøtter positive resultater.

AIH kombineret med kropsvægt-assisteret træning repræsenterer en enkel og sikker, ikke-farmakologisk metode til at øge neuroplasticiteten i rygmarven og dermed forbedre gangfunktionen hos patienter med ufuldstændige rygmarvsskader. På celleniveau øger både BWSTT og AIH ekspressionen af ​​BDNF. BDNF har et bredt repertoire af neurotrofiske og neurobeskyttende egenskaber i CNS og periferien; nemlig neuronal beskyttelse og overlevelse, neuritekspression, aksonal og dendritisk vækst og ombygning, neuronal differentiering og synaptisk plasticitet såsom synaptogenese i arboriserende axonterminaler og synaptisk transmissionseffektivitet. Således kan BWSTT fungere som en katalysator i tandem med gentagne AIH, der når de kombineres udvikler en endnu bedre respons.

I øjeblikket er der ingen godkendte behandlinger for kronisk SCI; derfor repræsenterer tilgangen en lovende ny strategi til at forbedre funktionen hos patienter med subakut og kronisk SCI, hvor potentialet for yderligere funktionelle gevinster er begrænset.

Efterforskere foreslår en trippelblind (patienter, resultatbedømmere og stadistikere) randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse, der tester den kombinerede effekt af intermitterende hipoxi og kropsvægtstøttet løbebåndstræning hos ufuldstændige patienter med rygmarvsskade.