Hypoxie intermittente aiguë et entraînement sur tapis roulant avec prise en charge du poids corporel pour les patients atteints de lésions incomplètes de la moelle épinière

Actuellement, il n'y a pas de "remède" pour les lésions de la moelle épinière (SCI). Bien que la compréhension scientifique de la régénération du système nerveux central (SNC) ait considérablement progressé au cours des vingt dernières années, il existe encore de nombreuses inconnues en ce qui concerne l'induction d'une régénération réussie, en particulier avec une SCI chronique. Une approche plus réaliste, basée sur les connaissances actuellement disponibles, pour améliorer la qualité de vie d'une grande partie de la population paralysée pourrait consister à développer des traitements qui provoquent une récupération fonctionnelle partielle basée sur le potentiel neuroplastique des voies neuronales épargnées. Dans ce scénario, l'hypoxie intermittente aiguë (AIH) améliore la capacité héréditaire de la neuroplasticité et renforce les entrées synaptiques survivantes sur les motoneurones spinaux, qui déclenchent la récupération fonctionnelle après une SCI chez les rats et les humains. La neuroplasticité induite par l'AIH a été largement étudiée dans les noyaux moteurs phréniques (C3- C5) par le biais de préparations d'enregistrement du nerf phrénique (Mitchell, 2007). En bref, une AIH modérée (épisodes hypoxiques de 3, 5 minutes ; PaO2 35-45 mmHg ; intervalles de 5 minutes) provoque une facilitation phrénique à long terme (pLTF), un type de mémoire présent dans la moelle épinière cervicale. Le mécanisme du pLTF induit par l'AIH est que l'hypoxie épisodique active les neurones sérotoninergiques du raphé qui se projettent sur les noyaux moteurs phréniques. La libération de sérotonine spinale pendant les épisodes hypoxiques active ensuite les récepteurs de la sérotonine de type 2 (5-HT2) couplés à la protéine Gq sur ou à proximité des motoneurones phréniques, et initie des cascades intracellulaires qui sous-tendent le pLTF . pLTF nécessite l'activation du récepteur spinal 5-HT2, une nouvelle synthèse du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et l'activation de son récepteur tyrosine kinase de haute affinité (TrkB) suivie d'une signalisation ERK MAP kinase. Bien que les événements de signalisation en aval de ERK soient moins clairs, on suppose que les récepteurs du glutamate sont phosphorylés, augmentant la transmission glutamatergique et peut-être l'insertion dans les motoneurones phréniques, établissant ainsi la LTF.

Domaines temporels plus longs de l'AIH, par exemple, hypoxie intermittente aiguë quotidienne (c'est-à-dire dAIH, 10 épisodes par jour, 7 jours) ont montré qu'ils renforçaient les voies synaptiques vers les motoneurones spinaux et augmentaient la récupération respiratoire et locomotrice après une lésion médullaire cervicale chez des rats non anesthésiés. Cette amélioration fonctionnelle s'accompagne d'une augmentation des niveaux de BDNF et de TrkB dans les noyaux moteurs cervicaux (C7) innervant le membre antérieur. Bien que les mécanismes détaillés de la récupération fonctionnelle dans les motoneurones somatiques thoraciques ou lombaires n'aient pas été vérifiés, il a été proposé que les mêmes mécanismes dépendants de la sérotonine facilitent la sortie motrice dans les noyaux moteurs respiratoires et non respiratoires.

L'utilisation de dAIH pour améliorer la fonction des membres chez les humains atteints de lésions médullaires chroniques incomplètes a donné des résultats prometteurs. Une présentation unique d'AIH (15 épisodes d'une minute de 9 % d'O2 alternant avec 1 minute de 21 % d'O2) chez des patients atteints de lésions médullaires chroniques incomplètes (> 1 an), classés C ou D selon les normes internationales pour la classification neurologique des lésions de la moelle épinière (ISNCSCI), augmente la capacité à générer volontairement une flexion plantaire 4 h après l'hypoxie. Dans une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, l'impact de l'AIH quotidienne (15 épisodes par jour, 90 s 9 % d'O2, intervalle normoxique de 60 s, 5 jours consécutifs) combiné à un entraînement à la marche a été étudié chez 19 personnes. patients médullaires chroniques incomplets (ISNCSCI D). L'AIH quotidienne à elle seule a augmenté la vitesse de marche de 18 % trois jours après le traitement (test de marche de 10 m) ; tandis que le dAIH combiné à l'entraînement à la marche a amélioré à la fois la vitesse et la distance de marche (37 %) après 5 jours et 1 semaine après le dAIH. Fait important, aucun changement dans la fonction cognitive n'a été observé après dAIH, ce qui suggère que cette dose modérée d'AIH est sans danger pour l'homme.

Bien que dAIH (5 jours consécutifs d'AIH) ait démontré des effets bénéfiques chez les patients SCI incomplets, son effet ne dure que jusqu'à une semaine ; par conséquent, il est important de concevoir des protocoles étendus en maintenant l'effet fonctionnel initial de dAIH au fil du temps. L'AIH répétitive (rAIH) consistant en AIH trois fois par semaine (3 × wAIH) pendant 10 semaines a démontré qu'elle augmentait la fonction respiratoire et maintenait l'effet fonctionnel accru provoqué par le dAIH chez les rats non anesthésiés. De plus, rAIH augmente l'expression de molécules clés impliquées dans la plasticité vertébrale induite par AIH chez des rats non anesthésiés. Par conséquent, l'AIH répétitive peut représenter une stratégie sûre et efficace pour améliorer la récupération fonctionnelle après des lésions chroniques incomplètes de la moelle épinière.

Le protocole d'hypoxie intermittente proposé dans ce projet correspond à une dose modérée d'hypoxie intermittente, ce qui équivaut à gravir une montagne à 5000 mètres d'altitude. Une littérature abondante a démontré que l'AIH modérée (≥ 9 % O2, < 15 cycles/jour) a plusieurs effets bénéfiques multi-systémiques : réduit l'hypertension artérielle, renforce les réponses immunitaires innées, réduit l'inflammation, réduit le poids corporel, augmente la capacité aérobie, améliore la tolérance au glucose. , augmente la densité minérale osseuse, améliore l'apprentissage spatial et la mémoire, sauve les troubles de la mémoire induits par l'ischémie, réduit les symptômes de la dépression, améliore la récupération post-ischémique de la fonction contractile du myocarde et augmente la capacité respiratoire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. De plus, une AIH répétitive modérée améliore la fonction respiratoire et somatique après une SCI, sans conséquences indésirables telles que l'hypertension, la perte de cellules neuronales et/ou la gliose réactive ou l'inflammation systémique. Par conséquent, les effets bénéfiques potentiels de l'AIH ne se limitent pas seulement aux lésions de la moelle épinière, mais incluent un large éventail de conditions cliniques.

Les thérapies combinatoires, l'une d'entre elles étant une formation basée sur l'activité, peuvent augmenter la plasticité après une lésion médullaire incomplète. Chez les rats avec une SCI incomplète, le dAIH combiné à la marche en échelle conduit à une récupération presque complète de la capacité de marche en échelle. De plus, le dAIH et la marche au-dessus du sol améliorent la vitesse et la distance de marche chez les patients atteints de LM incomplets ISNCSCI D. Des études de recherche chez l'animal et l'homme ont montré que la rééducation après une LM en utilisant les propriétés physiologiques intrinsèques du système nerveux peut faciliter la récupération de la fonction. Ce potentiel de recyclage est basé sur la plasticité dépendante de l'activité entraînée par des entrées sensorielles répétitives spécifiques à une tâche dans les réseaux vertébraux.

La thérapie basée sur l'activité (réadaptation physique) la plus importante et la mieux développée à ce jour est l'entraînement locomoteur. Les principes fondamentaux de l'entraînement locomoteur reposent sur la prémisse d'une approximation robuste de l'expérience sensorimotrice de la marche par une pratique répétitive, notamment : 1) maximiser la charge supportée par les membres inférieurs et minimiser la charge supportée par les membres supérieurs, 2) optimiser les signaux sensoriels pour la marche , 3) optimiser la cinématique (c'est-à-dire le tronc et les extrémités) pour chaque tâche motrice, et 4) maximiser les stratégies de récupération et minimiser les mécanismes compensatoires. Les mécanismes fondamentaux à l'appui de cette intervention proviennent en grande partie d'études menées chez des animaux spinalisés. Plus précisément, l'entraînement sur tapis roulant augmente la repousse axonale et la germination collatérale à proximité du site de la lésion chez la souris (Goldshmit et al., 2008), la phosphorylation de Erk1/2 dans le cortex moteur ainsi que la zone de lésion de la moelle épinière (Oh et al., 2009 ), l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans la moelle épinière, améliore l'atrophie musculaire chez les rats SCI contus modérés et modifie les propriétés des motoneurones spinaux. L'entraînement sur tapis roulant soutenu par le poids corporel (BWSTT) est basé sur l'optimisation des entrées sensorielles pertinentes pour l'entraînement par étapes, la pratique répétée et l'optimisation possible de la neuroplasticité. Des études non contrôlées chez des patients atteints de lésions médullaires aiguës et chroniques montrent des améliorations intra-sujets de la capacité de marche en utilisant le BWSTT. Les chercheurs proposent que la thérapie BWSTT fournisse une thérapie comportementale qui soutient indépendamment des résultats positifs.

L'AIH combinée à un entraînement assisté par le poids corporel représente une méthode simple et sûre, non pharmacologique, pour améliorer la neuroplasticité de la moelle épinière et, par conséquent, améliorer la fonction de marche chez les patients présentant des lésions incomplètes de la moelle épinière. Au niveau cellulaire, BWSTT et AIH augmentent l'expression du BDNF. Le BDNF possède un large répertoire de propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices dans le SNC et la périphérie ; à savoir, la protection et la survie neuronales, l'expression des neurites, la croissance et le remodelage axonal et dendritique, la différenciation neuronale et la plasticité synaptique telles que la synaptogenèse dans l'arborisation des terminaisons axonales et l'efficacité de la transmission synaptique. Ainsi, BWSTT peut servir de catalyseur en tandem avec l'AIH répétitif qui, lorsqu'il est combiné, développe une réponse encore meilleure.

Actuellement, il n'existe aucun traitement approuvé pour les lésions médullaires chroniques ; par conséquent, l'approche représente une nouvelle stratégie prometteuse pour améliorer la fonction chez les patients atteints de lésions médullaires subaiguës et chroniques, où le potentiel de gains fonctionnels supplémentaires est limité.

Les chercheurs proposent une étude randomisée en triple aveugle (patients, évaluateurs des résultats et statisticien) contrôlée par placebo testant l'effet combiné de l'hypoxie intermittente et de l'entraînement sur tapis roulant avec support du poids corporel chez des patients atteints de lésions médullaires incomplètes.