Akutní intermitentní hypoxie a trénink na běžeckém pásu s podporou tělesné hmotnosti pro pacienty s neúplným poraněním míchy

V současné době neexistuje žádný „lék“ na poranění míchy (SCI). Ačkoli vědecké chápání regenerace centrálního nervového systému (CNS) za posledních dvacet let značně pokročilo, stále existuje mnoho neznámých, pokud jde o navození úspěšné regenerace, zejména u chronické SCI. Realističtějším přístupem, založeným na aktuálně dostupných znalostech, ke zlepšení kvality života velké části ochrnuté populace může být vývoj léčby, která vyvolá částečné funkční zotavení na základě neuroplastického potenciálu ušetřených nervových drah. V tomto scénáři akutní intermitentní hypoxie (AIH) zvyšuje dědičnou kapacitu pro neuroplasticitu a posiluje přežívající synaptické vstupy do míšních motorických neuronů, které spouštějí funkční zotavení po SCI u potkanů ​​a lidí Neuroplasticita indukovaná AIH byla rozsáhle studována ve frenických motorických jádrech (C3- C5) prostřednictvím preparátů pro záznam bráničního nervu (Mitchell, 2007). Stručně řečeno, středně závažná AIH (3,5minutové hypoxické epizody; PaO2 35-45 mmHg; 5minutové intervaly) vyvolává frenickou dlouhodobou facilitaci (pLTF), typ paměti přítomné v krční míše. Mechanismus AIH-indukovaného pLTF spočívá v tom, že epizodická hypoxie aktivuje serotonergní neurony raphe, které vyčnívají do frenických motorických jader. Spinální uvolňování serotoninu během hypoxických epizod následně aktivuje receptory serotoninu typu 2 (5-HT2) spojené s proteinem Gq na frenických motorických neuronech nebo v jejich blízkosti a spouští intracelulární kaskády, které jsou základem pLTF. pLTF vyžaduje aktivaci spinálního 5-HT2 receptoru, novou syntézu mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) a aktivaci jeho vysokoafinitní receptorové tyrosinkinázy (TrkB) následovanou signalizací ERK MAP kinázy. Ačkoli signální události po směru od ERK jsou méně jasné, spekuluje se, že glutamátové receptory jsou fosforylovány, což zvyšuje glutamátergní přenos a možná i inzerci do frenických motorických neuronů, čímž se ustavuje LTF.

Delší časové domény AIH, například každodenní akutní intermitentní hypoxie (tj. dAIH, 10 epizod za den, 7 dní) prokázalo, že posiluje synaptické dráhy k motorickým neuronům páteře a zvyšuje respirační a lokomotorické zotavení po cervikální SCI u neanestetizovaných potkanů. Toto funkční zlepšení je doprovázeno zvýšenými hladinami BDNF a TrkB v cervikálních (C7) motorických jádrech inervujících přední končetinu. Přestože detailní mechanismy funkční obnovy v somatických hrudních nebo bederních motorických neuronech nebyly ověřeny, bylo navrženo, že stejné mechanismy závislé na serotoninu usnadňují motorický výkon v respiračních a nerespiračních motorických jádrech.

Použití dAIH ke zlepšení funkce končetin u lidí s neúplným, chronickým SCI ukázalo slibné výsledky. Jediná prezentace AIH (15, 1minutových epizod 9% O2 střídajících se s 1minutou 21% O2) u pacientů s neúplným, chronickým (>1 rok) poraněním míchy, klasifikované jako C nebo D podle mezinárodních standardů pro neurologickou klasifikaci poranění míchy (ISNCSCI), zvyšuje schopnost dobrovolně vytvářet plantární flexi 4 hodiny po hypoxii. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené studii byl sledován dopad denní AIH (15 epizod za den, 90 s 9 % O2, 60 s normoxický interval, 5 po sobě jdoucích dnů) v kombinaci s tréninkem chůze v 19 chronických, nekompletních pacientů s SCI (ISNCSCI D). Denní samotná AIH zvýšila rychlost chůze o 18 % tři dny po léčbě (test chůze na 10 m); zatímco dAIH v kombinaci s tréninkem chůze zlepšila rychlost chůze i vzdálenost (37 %) po 5 dnech a 1 týdnu po dAIH. Důležité je, že po dAIH nebyly pozorovány žádné změny v kognitivních funkcích, což naznačuje, že tato mírná dávka AIH je u lidí bezpečná.

Ačkoli dAIH (5 po sobě jdoucích dnů AIH) prokázal příznivé účinky u pacientů s nekompletní SCI, jeho účinek trvá pouze jeden týden; proto je důležité navrhnout rozšířené protokoly udržující počáteční funkční účinek dAIH v průběhu času. Opakující se AIH (rAIH) sestávající z AIH třikrát týdně (3xwAIH) po dobu 10 týdnů prokázalo, že zvyšuje respirační funkci a udržuje zvýšený funkční účinek vyvolaný dAIH u neanestetizovaných potkanů. Navíc rAIH zvyšuje expresi klíčových molekul zapojených do AIH-indukované páteřní plasticity u neanestetizovaných potkanů. Opakující se AIH proto může představovat bezpečnou a účinnou strategii pro zlepšení funkčního zotavení po chronických neúplných poraněních míchy.

Protokol intermitentní hypoxie navržený v tomto projektu odpovídá mírné dávce intermitentní hypoxie, která je ekvivalentem výstupu na horu ve výšce 5000 metrů. Bohatá literatura prokázala, že mírná AIH (≥ 9 % O2, < 15 cyklů/den) má několik multisystémových příznivých účinků: snižuje arteriální hypertenzi, posiluje vrozené imunitní reakce, snižuje zánět, snižuje tělesnou hmotnost, zvyšuje aerobní kapacitu, zlepšuje glukózovou toleranci , zvyšuje hustotu kostních minerálů, zlepšuje prostorové učení a paměť, zachraňuje ischemickou poruchu paměti, snižuje příznaky deprese, zlepšuje postischemickou obnovu kontraktilní funkce myokardu a zvyšuje kapacitu dýchání u chronické obstrukční plicní nemoci. Kromě toho středně repetitivní AIH zlepšuje respirační a somatické funkce po SCI, bez nepříznivých následků, jako je hypertenze, ztráta neuronálních buněk a/nebo reaktivní glióza nebo systémový zánět. Potenciální příznivé účinky AIH se proto neomezují pouze na poranění míchy, ale zahrnují široký rozsah klinických stavů.

Kombinační terapie, jednou z nich je trénink založený na aktivitě, mohou zvýšit plasticitu po neúplné SCI. U potkanů ​​s neúplným SCI vede dAIH v kombinaci s chůzí po žebříku k téměř úplnému obnovení schopnosti chůze po žebříku. Kromě toho dAIH a nadzemní chůze zlepšují rychlost chůze a vzdálenost u pacientů s neúplným SCI ISNCSCI D. Výzkumné studie na zvířatech a lidech zjistily, že rekvalifikace po SCI s využitím vnitřních fyziologických vlastností nervového systému může usnadnit obnovu funkce. Tento potenciál pro rekvalifikaci je založen na plasticitě závislé na aktivitě řízené opakovaným senzorickým vstupem specifickým pro daný úkol do páteřních sítí.

Dosud nejvýraznější a nejrozvinutější terapií založenou na aktivitě (fyzická rehabilitace) je lokomoční trénink. Základní principy lokomočního tréninku jsou postaveny na předpokladu robustního přiblížení se senzomotorickému zážitku z chůze opakovaným cvičením, včetně: 1) maximalizace zatížení dolními končetinami a minimalizace zatížení horními končetinami, 2) optimalizace smyslových podnětů pro chůzi 3) optimalizovat kinematiku (tj. trup a končetiny) pro každý motorický úkol a 4) maximalizovat strategie obnovy a minimalizovat kompenzační mechanismy. Základní mechanismy podporující tuto intervenci byly z velké části odvozeny ze studií provedených na spinalizovaných zvířatech. Konkrétně trénink na běžeckém pásu u myší zvyšuje opětovný růst axonů a kolaterální pučení proximálně od místa léze (Goldshmit et al., 2008), fosforylaci Erk1/2 v motorické kůře a také v oblasti poranění míchy (Oh et al., 2009 ), exprese mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) v míše, zlepšuje svalovou atrofii u středně zhmožděných SCI potkanů ​​a mění vlastnosti míšních motorických neuronů. Trénink na běžeckém pásu s podporou tělesné hmotnosti (BWSTT) je založen na optimalizaci senzorických vstupů relevantních pro krokový trénink, opakované cvičení a možnou optimalizaci neuroplasticity. Nekontrolované studie u pacientů s akutním a chronickým SCI ukazují zlepšení schopnosti chůze pomocí BWSTT u jednotlivých subjektů. Výzkumníci navrhují, aby terapie BWSTT poskytovala behaviorální terapii, která nezávisle podporuje pozitivní výsledky.

AIH v kombinaci s tréninkem s pomocí tělesné hmotnosti představuje jednoduchou a bezpečnou, nefarmakologickou metodu pro posílení neuroplasticity v míše a tím zlepšení funkce chůze u pacientů s neúplným poraněním míchy. Na buněčné úrovni BWSTT i AIH zvyšují expresi BDNF. BDNF má široký repertoár neurotrofických a neuroprotektivních vlastností v CNS a na periferii; jmenovitě neuronální ochrana a přežití, exprese neuritů, axonální a dendritický růst a remodelace, neuronální diferenciace a synaptická plasticita, jako je synaptogeneze v arborizujících axonových zakončeních, a účinnost synaptického přenosu. BWSTT tedy může sloužit jako katalyzátor v tandemu s opakující se AIH, která při kombinaci vyvine ještě lepší odezvu.

V současné době neexistují žádné schválené terapie pro chronickou SCI; proto tento přístup představuje slibnou novou strategii ke zlepšení funkce u pacientů se subakutní a chronickou SCI, kde je potenciál pro další funkční zisky omezený.

Vyšetřovatelé navrhují trojitě zaslepenou (pacienti, hodnotitelé výsledků a statistici) randomizovanou, placebem kontrolovanou studii testující kombinovaný účinek intermitentní hipoxie a tréninku na běžeckém pásu s podporou tělesné hmotnosti u pacientů s neúplným poraněním míchy.