Akuutti ajoittainen hypoksia ja kehon painolla tuettu juoksumattoharjoittelu keskeneräisille selkäydinvammapotilaille

Tällä hetkellä ei ole "lääkettä" selkäydinvammoihin (SCI). Vaikka tieteellinen ymmärrys keskushermoston (CNS) regeneraatiosta on edistynyt suuresti viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana, on vielä monia tuntemattomia onnistuneen regeneraation indusoimisesta, erityisesti kroonisen SCI:n yhteydessä. Realistisempi lähestymistapa, joka perustuu tällä hetkellä saatavilla olevaan tietoon, elämänlaadun parantamiseksi suurelle osalle halvaantuneesta väestöstä voi olla sellaisten hoitojen kehittäminen, jotka saavat aikaan osittaisen toiminnan palautumisen, joka perustuu säästettyjen hermopolkujen neuroplastiseen potentiaaliin. Tässä skenaariossa akuutti ajoittainen hypoksia (AIH) parantaa hermoplastisuuden periytymiskykyä ja vahvistaa eloonjääneitä synaptisia syötteitä selkäytimen motorisiin neuroniin, mikä laukaisee toiminnallisen palautumisen SCI:n jälkeen rotilla ja ihmisillä AIH:n aiheuttamaa neuroplastisuutta on tutkittu laajasti phrenic motorisissa ytimissä (C3- C5) phrenic hermo-tallennusvalmisteiden kautta (Mitchell, 2007). Lyhyesti sanottuna kohtalainen AIH (3, 5 minuutin hypoksisia jaksoja; PaO2 35–45 mmHg; 5 minuutin välein) saa aikaan phrenic long term facilitation (pLTF), eräänlaisen muistin tyypin, joka esiintyy kaula-selkäytimessä. AIH-indusoidun pLTF:n mekanismi on, että episodinen hypoksia aktivoi raphen serotonergisiä hermosoluja, jotka projisoituvat phrenic motorisiin ytimiin. Selkärangan serotoniinin vapautuminen hypoksisten jaksojen aikana aktivoi myöhemmin serotoniinin tyypin 2 (5-HT2) -reseptoreita, jotka on kytketty Gq-proteiiniin phrenisen motorisissa neuroneissa tai niiden lähellä, ja käynnistää solunsisäisiä kaskadeja, jotka ovat pLTF:n taustalla. pLTF vaatii selkärangan 5-HT2-reseptorin aktivoinnin, uuden aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) synteesin ja sen korkean affiniteetin reseptorityrosiinikinaasin (TrkB) aktivoinnin, mitä seuraa ERK MAP -kinaasisignalointi. Vaikka alavirran signaalitapahtumat ERK:sta ovat vähemmän selkeitä, arvellaan, että glutamaattireseptorit fosforyloituvat, mikä lisää glutamatergista transmissiota ja ehkä insertiota frenisiin motorisiin neuroniin, mikä muodostaa LTF:n.

AIH:n pitemmät alueet, esimerkiksi päivittäinen akuutti ajoittainen hypoksia (ts. dAIH, 10 jaksoa päivässä, 7 päivää) on osoittanut vahvistavan synaptisia reittejä selkäytimen motorisiin neuroniin ja lisäävän hengitys- ja liikkumiskykyä kohdunkaulan SCI:n jälkeen nukutamattomilla rotilla. Tähän toiminnalliseen parantumiseen liittyy kohonneet BDNF- ja TrkB-tasot kohdunkaulan (C7) motorisissa ytimissä, jotka hermottavat eturaajaa. Vaikka somaattisten rintakehän tai lannerangan motoristen neuronien toiminnallisen palautumisen yksityiskohtaisia ​​mekanismeja ei ole varmistettu, on ehdotettu, että samat serotoniinista riippuvaiset mekanismit helpottavat motorista tuotantoa hengitys- ja ei-hengitystimissa.

dAIH:n käyttö raajojen toiminnan parantamiseksi ihmisillä, joilla on epätäydellinen, krooninen SCI, on osoittanut lupaavia tuloksia. Yksittäinen AIH:n esitys (15, 1 minuutin jaksoja 9 % O2:ta vuorotellen 1 minuutin 21 % O2:n kanssa) epätäydellisillä, kroonisilla (> 1 vuoden) selkäydinvammapotilailla, jotka on luokiteltu kansainvälisten standardien mukaan C- tai D-luokkaan Selkäydinvamman neurologiseen luokitukseen (ISNCSCI), lisää kykyä vapaaehtoisesti synnyttää plantaarista taipumista 4 tuntia hypoksian jälkeen. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, risteävässä suunnittelututkimuksessa päivittäisen AIH:n (15 jaksoa päivässä, 90 s 9 % O2, 60 s. normoksinen intervalli, 5 peräkkäistä päivää) ja kävelyharjoittelun vaikutusta tutkittiin 19 krooniset, epätäydelliset SCI-potilaat (ISNCSCI D). Pelkästään päivittäinen AIH lisäsi kävelynopeutta 18 % kolme päivää hoidon jälkeen (10 m kävelytesti); kun taas dAIH yhdistettynä kävelyharjoitteluun paransi sekä kävelynopeutta että matkaa (37 %) 5 päivän ja 1 viikon kuluttua dAIH:sta. Tärkeää on, että kognitiivisissa toiminnoissa ei havaittu muutoksia dAIH:n jälkeen, mikä viittaa siihen, että tämä kohtalainen AIH-annos on turvallinen ihmisille.

Vaikka dAIH (5 peräkkäistä AIH-päivää) on osoittanut hyödyllisiä vaikutuksia epätäydellisillä SCI-potilailla, sen vaikutus kestää vain yhden viikon; siksi on tärkeää suunnitella laajennettuja protokollia, jotka säilyttävät dAIH:n alkuperäisen toiminnallisen vaikutuksen ajan myötä. Toistuva AIH (rAIH), joka koostuu AIH:sta kolme kertaa viikossa (3 x wAIH) 10 viikon ajan, on osoittanut lisäävän hengitystoimintaa ja ylläpitävän dAIH:n aiheuttamaa lisääntynyttä toiminnallista vaikutusta nukuttamattomissa rotissa. Lisäksi rAIH lisää AIH:n aiheuttamaan selkärangan plastisuuteen osallistuvien avainmolekyylien ilmentymistä nukutamattomissa rotissa. Siksi toistuva AIH voi olla turvallinen ja tehokas strategia toiminnallisen palautumisen parantamiseksi kroonisten epätäydellisten selkäydinvammojen jälkeen.

Tässä projektissa ehdotettu ajoittaisen hypoksian protokolla vastaa kohtalaista annosta ajoittaista hypoksiaa, joka vastaa vuoren kiipeämistä 5000 metrin korkeudessa. Runsas kirjallisuus on osoittanut, että kohtalaisella AIH:lla (≥ 9 % O2, < 15 sykliä/vrk) on useita monisysteemisiä hyödyllisiä vaikutuksia: vähentää verenpainetautia, vahvistaa synnynnäisiä immuunivasteita, vähentää tulehdusta, alentaa painoa, lisää aerobista kapasiteettia, parantaa glukoosinsietokykyä. , lisää luun mineraalitiheyttä, parantaa spatiaalista oppimista ja muistia, pelastaa iskemian aiheuttaman muistin heikkenemisen, vähentää masennuksen oireita, parantaa sydänlihaksen supistumisen jälkeistä palautumista ja lisää hengityskapasiteettia kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa. Lisäksi kohtalainen toistuva AIH parantaa hengitys- ja somaattista toimintaa SCI:n jälkeen ilman haitallisia seurauksia, kuten verenpainetautia, hermosolujen menetystä ja/tai reaktiivista glioosia tai systeemistä tulehdusta. Siksi AIH:n mahdolliset hyödylliset vaikutukset eivät rajoitu vain selkäydinvammoihin, vaan ne sisältävät laajan valikoiman kliinisiä tiloja.

Kombinatoriset terapiat, joista yksi on toimintaan perustuva koulutus, voivat lisätä plastisuutta epätäydellisen SCI:n jälkeen. Rotilla, joilla on epätäydellinen SCI, dAIH yhdistettynä tikapuussa kävelemiseen johtaa tikkaiden kävelykyvyn lähes täydelliseen palautumiseen. Lisäksi dAIH ja maanpäällinen kävely parantavat kävelynopeutta ja -etäisyyttä vajaalla SCI-potilailla ISNCSCI D. Eläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat havainneet, että uudelleenkoulutus SCI:n jälkeen käyttämällä hermoston sisäisiä fysiologisia ominaisuuksia voi helpottaa toiminnan palautumista. Tämä uudelleenkoulutuksen potentiaali perustuu aktiivisuudesta riippuvaiseen plastisuuteen, jota ohjaa toistuva tehtäväkohtainen aistinsyöttö selkärangan verkkoihin.

Näkyvin ja kehittynein toimintaan perustuva terapia (fyysinen kuntoutus) on tähän mennessä liikuntaharjoittelu. Liikuntaharjoittelun perusperiaatteet perustuvat siihen oletukseen, että kävelemisen sensorimotorinen kokemus lähestyy vankasti toistuvien harjoitusten kautta, mukaan lukien: 1) maksimoi alaraajojen kuormitus ja minimoi yläraajojen kantavuus, 2) optimoi kävelyn sensoriset vihjeet. , 3) optimoida kinematiikka (eli vartalo ja raajat) jokaiselle motoriselle tehtävälle ja 4) maksimoida palautumisstrategiat ja minimoida kompensaatiomekanismit. Tätä interventiota tukevat perusmekanismit ovat suurelta osin peräisin tutkimuksista, jotka on suoritettu spinalisoiduilla eläimillä. Erityisesti juoksumattoharjoittelu lisää hiirillä aksonien uudelleenkasvua ja kollateraalista itämistä leesiokohdan läheisyydessä (Goldshmit et al., 2008), Erk1/2:n fosforylaatiota motorisessa aivokuoressa sekä selkäydinvaurioalueella (Oh et al., 2009). ), aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) ilmentyminen selkäytimessä, parantaa lihasten surkastumista kohtalaisesti konturoituneilla SCI-rotilla ja muuttaa selkäytimen motoristen neuronien ominaisuuksia. Kehon painolla tuettu juoksumattoharjoittelu (BWSTT) perustuu askelharjoittelun, toistuvan harjoituksen ja neuroplastisuuden mahdollisen optimoinnin kannalta merkityksellisten sensoristen tulojen optimointiin. Kontrolloimattomat tutkimukset akuuteilla ja kroonisilla SCI-potilailla osoittavat yksilön sisäisiä parannuksia kävelykyvyssä BWSTT:tä käyttämällä. Tutkijat ehdottavat, että BWSTT-terapia tarjoaa käyttäytymisterapiaa, joka tukee itsenäisesti positiivisia tuloksia.

AIH yhdistettynä kehonpainoavusteiseen harjoitteluun edustaa yksinkertaista ja turvallista, ei-farmakologista menetelmää selkäytimen neuroplastisuuden tehostamiseen ja siten kävelytoimintojen parantamiseen potilailla, joilla on epätäydellinen selkäydinvamma. Solutasolla sekä BWSTT että AIH lisäävät BDNF:n ilmentymistä. BDNF:llä on laaja valikoima neurotrofisia ja neuroprotektiivisia ominaisuuksia keskushermostossa ja periferiassa; nimittäin hermosolujen suojaus ja eloonjääminen, neuriittien ilmentyminen, aksonien ja dendriittien kasvu ja uudelleenmuodostuminen, hermosolujen erilaistuminen ja synaptinen plastisuus, kuten synaptogeneesi aksonin terminaaleissa, ja synaptinen transmissiotehokkuus. Siten BWSTT voi toimia katalysaattorina yhdessä toistuvan AIH:n kanssa, joka yhdistettynä kehittää vielä paremman vasteen.

Tällä hetkellä krooniseen SCI:hen ei ole hyväksyttyjä hoitoja; siksi lähestymistapa edustaa lupaavaa uutta strategiaa toiminnan parantamiseksi potilailla, joilla on subakuutti ja krooninen SCI, kun mahdollisuudet toiminnallisiin lisähyötyihin ovat rajalliset.

Tutkijat ehdottavat kolmoissokkoutettua (potilaat, tulosarvioijat ja statisti) satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta, jossa testataan ajoittaisen hypoksian ja ruumiinpainolla tuetun juoksumattoharjoittelun yhteisvaikutusta keskeneräisillä selkäydinvammapotilailla.