Ostre przerywane niedotlenienie i trening na bieżni wspomagany masą ciała dla pacjentów z niepełnym urazem rdzenia kręgowego

Obecnie nie ma „lekarstwa” na urazy rdzenia kręgowego (SCI). Chociaż naukowe zrozumienie regeneracji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) znacznie się rozwinęło w ciągu ostatnich dwudziestu lat, wciąż istnieje wiele niewiadomych dotyczących indukowania skutecznej regeneracji, zwłaszcza w przypadku przewlekłego SCI. Bardziej realistycznym podejściem, opartym na obecnie dostępnej wiedzy, w celu poprawy jakości życia dużej części sparaliżowanej populacji może być opracowanie metod leczenia, które wywołają częściową regenerację funkcjonalną w oparciu o potencjał neuroplastyczny oszczędzonych ścieżek neuronowych. W tym scenariuszu ostra przerywana hipoksja (AIH) zwiększa odziedziczoną zdolność do neuroplastyczności i wzmacnia przeżywające wejścia synaptyczne na rdzeniowe neurony ruchowe, które wyzwalają powrót funkcjonalny po SCI u szczurów i ludzi. C5) poprzez preparaty rejestrujące nerw przeponowy (Mitchell, 2007). Krótko mówiąc, umiarkowane AIH (3,5-minutowe epizody niedotlenienia; PaO2 35-45 mmHg; odstępy 5-minutowe) wywołuje długotrwałe torowanie przepony (pLTF), rodzaj pamięci obecny w szyjnym rdzeniu kręgowym. Mechanizm pLTF indukowanego przez AIH polega na tym, że epizodyczne niedotlenienie aktywuje serotonergiczne neurony szwu, które wystają do jąder ruchowych przepony. Rdzeniowe uwalnianie serotoniny podczas epizodów niedotlenienia aktywuje następnie receptory serotoniny typu 2 (5-HT2) sprzężone z białkiem Gq na lub w pobliżu neuronów ruchowych przepony i inicjuje kaskady wewnątrzkomórkowe, które leżą u podstaw pLTF. pLTF wymaga aktywacji rdzeniowego receptora 5-HT2, nowej syntezy neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i aktywacji jego receptora kinazy tyrozynowej o wysokim powinowactwie (TrkB), a następnie sygnalizacji kinazy ERK MAP. Chociaż zdarzenia sygnalizacyjne w dół od ERK są mniej jasne, spekuluje się, że receptory glutaminianu są fosforylowane, zwiększając transmisję glutaminergiczną i być może insercję w neuronach ruchowych przepony, ustanawiając w ten sposób LTF.

Dłuższe domeny czasowe AIH, na przykład codzienna ostra przerywana hipoksja (tj. dAIH, 10 epizodów dziennie, 7 dni) wykazało, że wzmacnia szlaki synaptyczne do rdzeniowych neuronów ruchowych i zwiększa regenerację układu oddechowego i ruchowego po SCI szyjki macicy u nieuśpionych szczurów. Tej funkcjonalnej poprawie towarzyszą zwiększone poziomy BDNF i TrkB w jądrach ruchowych szyjki macicy (C7) unerwiających kończynę przednią. Chociaż szczegółowe mechanizmy odzyskiwania funkcji w neuronach ruchowych somatycznych klatki piersiowej lub lędźwi nie zostały zweryfikowane, zaproponowano, że te same mechanizmy zależne od serotoniny ułatwiają motorykę w jądrach motorycznych układu oddechowego i innych.

Zastosowanie dAIH do poprawy funkcji kończyn u ludzi z niepełnym, przewlekłym SCI wykazało obiecujące wyniki. Pojedyncza prezentacja AIH (15, 1-minutowych epizodów 9% O2 naprzemiennie z 1-minutą 21% O2) u pacjentów z niepełnym, przewlekłym (>1 roku) urazem rdzenia kręgowego, sklasyfikowanym jako C lub D zgodnie z międzynarodowymi standardami for Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI), zwiększa zdolność do dobrowolnego generowania zgięcia podeszwowego 4 godziny po niedotlenieniu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym wpływ codziennego AIH (15 epizodów dziennie, 90 sekund 9% O2, 60 sekund przerwy normoksycznej, 5 kolejnych dni) w połączeniu z treningiem marszu badano u 19 przewlekłych, niekompletnych pacjentów z SCI (ISNCSCI D). Codzienny sam AIH zwiększał prędkość chodu o 18% trzy dni po leczeniu (test marszu na 10 m); mając na uwadze, że dAIH w połączeniu z treningiem marszu poprawiło zarówno prędkość chodu, jak i odległość (37%) po 5 dniach i 1 tygodniu po daiH. Co ważne, po dAIH nie zaobserwowano zmian funkcji poznawczych, co sugeruje, że ta umiarkowana dawka AIH jest bezpieczna dla ludzi.

Chociaż dAIH (5 kolejnych dni AIH) wykazało korzystne działanie u pacjentów z niepełnym SCI, jego efekt utrzymuje się tylko do jednego tygodnia; dlatego ważne jest zaprojektowanie rozszerzonych protokołów utrzymujących początkowy efekt funkcjonalny dAIH w czasie. Wykazano, że powtarzające się AIH (rAIH) składające się z AIH trzy razy w tygodniu (3 × wAIH) przez 10 tygodni zwiększają czynność oddechową i utrzymują zwiększony efekt funkcjonalny wywołany przez dAIH u nieuśpionych szczurów. Co więcej, rAIH zwiększa ekspresję kluczowych cząsteczek zaangażowanych w plastyczność kręgosłupa indukowaną przez AIH u nie znieczulonych szczurów. Dlatego powtarzające się AIH mogą stanowić bezpieczną i skuteczną strategię poprawy powrotu do sprawności po przewlekłych niepełnych urazach rdzenia kręgowego.

Protokół okresowej hipoksji zaproponowany w tym projekcie odpowiada umiarkowanej dawce okresowej hipoksji, która odpowiada wejściu na górę na wysokości 5000 metrów. W bogatej literaturze wykazano, że umiarkowane AIH (≥ 9% O2, < 15 cykli/dobę) ma kilka wieloukładowych korzystnych efektów: obniża nadciśnienie tętnicze, wzmacnia wrodzoną odpowiedź immunologiczną, zmniejsza stan zapalny, zmniejsza masę ciała, zwiększa wydolność tlenową, poprawia tolerancję glukozy , zwiększa gęstość mineralną kości, poprawia uczenie się przestrzenne i pamięć, ratuje zaburzenia pamięci wywołane niedokrwieniem, zmniejsza objawy depresji, poprawia poniedokrwienną regenerację funkcji kurczliwości mięśnia sercowego i zwiększa wydolność oddechową w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Co więcej, umiarkowana powtarzalność AIH poprawia funkcje oddechowe i somatyczne po SCI, bez niepożądanych konsekwencji, takich jak nadciśnienie, utrata komórek nerwowych i/lub reaktywna glejoza lub ogólnoustrojowe zapalenie. Dlatego potencjalne korzystne efekty AIH nie ograniczają się tylko do urazów rdzenia kręgowego, ale obejmują szeroki zakres stanów klinicznych.

Terapie kombinatoryczne, z których jedną jest trening oparty na aktywności, mogą zwiększyć plastyczność po niepełnym SCI. U szczurów z niepełnym SCI, dAIH w połączeniu z chodzeniem po drabinie prowadzi do prawie całkowitego odzyskania zdolności chodzenia po drabinie. Co więcej, dAIH i chód naziemny poprawiają prędkość i odległość chodu u pacjentów z niepełnym SCI ISNCSCI D. Badania naukowe na zwierzętach i ludziach wykazały, że przekwalifikowanie po urazie rdzenia kręgowego z wykorzystaniem wrodzonych właściwości fizjologicznych układu nerwowego może ułatwić przywrócenie funkcji. Ten potencjał przekwalifikowania opiera się na plastyczności zależnej od aktywności, napędzanej przez powtarzalne, specyficzne dla zadania dane sensoryczne do sieci kręgosłupa.

Najbardziej znaną i najlepiej rozwiniętą terapią opartą na aktywności (rehabilitacja ruchowa) jest jak dotąd trening lokomotoryczny. Podstawowe zasady treningu lokomotorycznego opierają się na założeniu silnego zbliżenia sensomotorycznego doświadczenia chodzenia poprzez powtarzalne ćwiczenia, w tym: 1) maksymalizacja obciążenia kończyn dolnych i zminimalizowanie obciążenia kończyn górnych, 2) optymalizacja bodźców sensorycznych podczas chodzenia , 3) zoptymalizować kinematykę (tj. tułowia i kończyn) dla każdego zadania motorycznego oraz 4) zmaksymalizować strategie regeneracji i zminimalizować mechanizmy kompensacyjne. Podstawowe mechanizmy wspierające tę interwencję zostały w dużej mierze wyprowadzone z badań przeprowadzonych na zwierzętach ze spinalizacją. W szczególności trening na bieżni zwiększa odrastanie aksonów i kiełkowanie poboczne w pobliżu miejsca uszkodzenia u myszy (Goldshmit i in., 2008), fosforylację Erk1/2 w korze ruchowej, jak również w obszarze urazu rdzenia kręgowego (Oh i in., 2009) ), ekspresja czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) w rdzeniu kręgowym, łagodzi zanik mięśni u szczurów z umiarkowanym urazem SCI i zmienia właściwości rdzeniowych neuronów ruchowych. Trening na bieżni wspomaganej masą ciała (BWSTT) opiera się na optymalizacji bodźców sensorycznych związanych z treningiem krokowym, powtarzaniem ćwiczeń i możliwą optymalizacją neuroplastyczności. Niekontrolowane badania u pacjentów z ostrym i przewlekłym SCI wykazują poprawę zdolności chodzenia w obrębie podmiotu przy użyciu BWSTT. Badacze proponują, aby terapia BWSTT zapewniała terapię behawioralną, która niezależnie wspiera pozytywne wyniki.

AIH w połączeniu z treningiem wspomaganym masą ciała stanowi prostą i bezpieczną, niefarmakologiczną metodę zwiększania neuroplastyczności rdzenia kręgowego, a tym samym poprawy funkcji chodu u pacjentów z niecałkowitym uszkodzeniem rdzenia kręgowego. Na poziomie komórkowym zarówno BWSTT, jak i AIH zwiększają ekspresję BDNF. BDNF ma szeroki repertuar właściwości neurotroficznych i neuroprotekcyjnych w OUN i na obwodzie; mianowicie ochrona i przeżycie neuronów, ekspresja neurytów, wzrost i przebudowa aksonów i dendrytów, różnicowanie neuronów i plastyczność synaptyczna, taka jak synaptogeneza w zakończeniach aksonowych tworzących arboryzację i skuteczność transmisji synaptycznej. Zatem BWSTT może służyć jako katalizator w połączeniu z powtarzalnym AIH, które w połączeniu rozwijają jeszcze lepszą odpowiedź.

Obecnie nie ma zatwierdzonych terapii przewlekłego SCI; dlatego podejście to stanowi obiecującą nową strategię poprawy funkcji u pacjentów z podostrym i przewlekłym SCI, gdzie potencjał dalszych korzyści funkcjonalnych jest ograniczony.

Badacze proponują potrójnie ślepe (pacjenci, osoby oceniające wyniki i statystyka) randomizowane, kontrolowane placebo badanie oceniające połączony efekt przerywanej hipoksji i treningu na bieżni wspomaganej masą ciała u pacjentów z niepełnym uszkodzeniem rdzenia kręgowego.