Ipossia acuta intermittente e allenamento su tapis roulant supportato dal peso corporeo per pazienti con lesioni incomplete del midollo spinale

Attualmente non esiste una "cura" per le lesioni del midollo spinale (SCI). Sebbene la comprensione scientifica della rigenerazione del sistema nervoso centrale (SNC) sia progredita notevolmente negli ultimi vent'anni, ci sono ancora molte incognite per quanto riguarda l'induzione di una rigenerazione di successo, specialmente con la LM cronica. Un approccio più realistico, basato sulle conoscenze attualmente disponibili, per migliorare la qualità della vita di un'ampia percentuale della popolazione paralizzata potrebbe essere quello di sviluppare trattamenti che suscitino un recupero funzionale parziale basato sul potenziale neuroplastico dei percorsi neurali risparmiati. In questo scenario, l'ipossia intermittente acuta (AIH) migliora la capacità ereditaria di neuroplasticità e rafforza gli input sinaptici sopravvissuti sui motoneuroni spinali, che innescano il recupero funzionale dopo la LM nei ratti e nell'uomo La neuroplasticità indotta dall'AIH è stata ampiamente studiata nei nuclei motori frenici (C3- C5) attraverso preparazioni di registrazione del nervo frenico (Mitchell, 2007). In breve, una AIH moderata (episodi ipossici di 3,5 minuti; PaO2 35-45 mmHg; intervalli di 5 minuti) provoca la facilitazione frenica a lungo termine (pLTF), un tipo di memoria presente nel midollo spinale cervicale. Il meccanismo del pLTF indotto da AIH è che l'ipossia episodica attiva i neuroni serotoninergici raphe che proiettano ai nuclei motori frenici. Il rilascio di serotonina spinale durante gli episodi ipossici attiva successivamente i recettori della serotonina di tipo 2 (5-HT2) accoppiati alla proteina Gq sopra o vicino ai motoneuroni frenici e avvia cascate intracellulari che sono alla base del pLTF . pLTF richiede l'attivazione del recettore spinale 5-HT2, una nuova sintesi del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e l'attivazione del suo recettore ad alta affinità tirosina chinasi (TrkB) seguita dalla segnalazione della chinasi ERK MAP. Sebbene gli eventi di segnalazione a valle di ERK siano meno chiari, si ipotizza che i recettori del glutammato siano fosforilati, aumentando la trasmissione glutamatergica e forse l'inserimento all'interno dei motoneuroni frenici, stabilendo così LTF.

Domini di tempo più lunghi di AIH, ad esempio, ipossia intermittente acuta quotidiana (cioè dAIH, 10 episodi al giorno, 7 giorni) hanno dimostrato di rafforzare le vie sinaptiche verso i motoneuroni spinali e aumentare il recupero respiratorio e locomotore dopo LM cervicale nei ratti non anestetizzati. Questo miglioramento funzionale è accompagnato da un aumento dei livelli di BDNF e TrkB all'interno dei nuclei motori cervicali (C7) che innervano l'arto anteriore. Sebbene i meccanismi dettagliati del recupero funzionale nei motoneuroni somatici toracici o lombari non siano stati verificati, è stato proposto che gli stessi meccanismi dipendenti dalla serotonina facilitino la produzione motoria nei nuclei motori respiratori e non respiratori.

L'uso di dAIH per migliorare la funzione degli arti negli esseri umani con LM cronica incompleta ha mostrato risultati promettenti. Una singola presentazione di AIH (15 episodi di 1 minuto di O2 al 9% alternati a 1 minuto di O2 al 21%) in pazienti con lesioni del midollo spinale croniche (>1 anno) incomplete, classificate come C o D secondo gli standard internazionali per la classificazione neurologica delle lesioni del midollo spinale (ISNCSCI), aumenta la capacità di generare volontariamente la flessione plantare 4 ore dopo l'ipossia. In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, l'impatto dell'AIH giornaliero (15 episodi al giorno, 90 sec 9% O2, intervallo normossico di 60 sec, 5 giorni consecutivi) combinato con l'allenamento a piedi è stato studiato in 19 pazienti con LM cronica e incompleta (ISNCSCI D). L'AIH giornaliera da sola ha aumentato la velocità di deambulazione del 18% tre giorni dopo il trattamento (test del cammino di 10 m); mentre il dAIH combinato con l'allenamento a piedi ha migliorato sia la velocità che la distanza del cammino (37%) dopo 5 giorni e 1 settimana post-dAIH. È importante sottolineare che non sono stati osservati cambiamenti nella funzione cognitiva dopo dAIH, suggerendo che questa dose moderata di AIH è sicura negli esseri umani.

Sebbene dAIH (5 giorni consecutivi di AIH) abbia dimostrato effetti benefici nei pazienti con LM incompleta, il suo effetto dura solo fino a una settimana; pertanto, è importante progettare protocolli estesi mantenendo l'effetto funzionale iniziale di dAIH nel tempo. L'AIH ripetitivo (rAIH) costituito da AIH tre volte alla settimana (3 × wAIH) per 10 settimane ha dimostrato di aumentare la funzione respiratoria e mantenere l'aumento dell'effetto funzionale suscitato dal dAIH nei ratti non anestetizzati. Inoltre, rAIH aumenta l'espressione di molecole chiave coinvolte nella plasticità spinale indotta da AIH nei ratti non anestetizzati. Pertanto, l'AIH ripetitivo può rappresentare una strategia sicura ed efficace per migliorare il recupero funzionale dopo lesioni croniche incomplete del midollo spinale.

Il protocollo di ipossia intermittente proposto in questo progetto corrisponde a una dose moderata di ipossia intermittente, che equivale a scalare una montagna a 5000 metri di altitudine. Un'abbondante letteratura ha dimostrato che l'AIH moderata (≥ 9% O2, < 15 cicli/die) ha diversi effetti benefici multisistemici: riduce l'ipertensione arteriosa, rafforza le risposte immunitarie innate, riduce l'infiammazione, riduce il peso corporeo, aumenta la capacità aerobica, migliora la tolleranza al glucosio , aumenta la densità minerale ossea, migliora l'apprendimento spaziale e la memoria, salva la compromissione della memoria indotta dall'ischemia, riduce i sintomi della depressione, migliora il recupero post-ischemico della funzione contrattile del miocardio e aumenta la capacità respiratoria nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. Inoltre, la AIH moderata e ripetitiva migliora la funzione respiratoria e somatica dopo la LM, senza conseguenze avverse come ipertensione, perdita di cellule neuronali e/o gliosi reattiva o infiammazione sistemica. Pertanto, i potenziali effetti benefici dell'AIH non sono limitati solo alle lesioni del midollo spinale, ma includono un'ampia gamma di condizioni cliniche.

Le terapie combinatorie, una delle quali è un allenamento basato sull'attività, possono aumentare la plasticità dopo una SCI incompleta. Nei ratti con LM incompleta, la dAIH combinata con il camminare su scala porta a un recupero quasi completo della capacità di camminare su scala. Inoltre, dAIH e camminata fuori terra migliorano la velocità e la distanza del cammino nei pazienti con LM incompleti ISNCSCI D. Studi di ricerca su animali e umani hanno scoperto che il riaddestramento dopo la LM utilizzando le proprietà fisiologiche intrinseche del sistema nervoso può facilitare il recupero della funzione. Questo potenziale di riqualificazione si basa sulla plasticità dipendente dall'attività guidata da input sensoriali ripetitivi specifici per attività alle reti spinali.

La terapia basata sull'attività (riabilitazione fisica) più importante e ben sviluppata fino ad oggi è l'allenamento locomotore. I principi fondamentali dell'allenamento locomotore sono costruiti sulla premessa di approssimare in modo robusto l'esperienza sensomotoria del camminare attraverso la pratica ripetitiva, tra cui: 1) massimizzare il carico da parte degli arti inferiori e ridurre al minimo il carico da parte delle estremità superiori, 2) ottimizzare i segnali sensoriali per camminare , 3) ottimizzare la cinematica (cioè tronco ed estremità) per ogni attività motoria e 4) massimizzare le strategie di recupero e minimizzare i meccanismi compensatori. I meccanismi fondamentali che supportano questo intervento sono stati derivati ​​in gran parte da studi condotti su animali spinalizzati. In particolare, l'allenamento su tapis roulant aumenta la ricrescita assonale e la germinazione collaterale prossimale al sito della lesione nei topi (Goldshmit et al., 2008), la fosforilazione di Erk1/2 nella corteccia motoria e l'area della lesione del midollo spinale (Oh et al., 2009 ), espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) nel midollo spinale, migliora l'atrofia muscolare nei ratti SCI contusi moderati e altera le proprietà dei motoneuroni spinali. L'allenamento su tapis roulant supportato dal peso corporeo (BWSTT) si basa sull'ottimizzazione degli input sensoriali relativi all'allenamento a passi, alla pratica ripetuta e alla possibile ottimizzazione della neuroplasticità. Studi non controllati su pazienti con LM acuta e cronica mostrano miglioramenti all'interno del soggetto nella capacità di deambulazione utilizzando BWSTT. Gli investigatori propongono che la terapia BWSTT fornisca una terapia comportamentale che supporta in modo indipendente risultati positivi.

L'AIH combinato con l'allenamento assistito dal peso corporeo rappresenta un metodo non farmacologico semplice e sicuro per migliorare la neuroplasticità nel midollo spinale e, quindi, migliorare la funzione della deambulazione nei pazienti con lesioni incomplete del midollo spinale. A livello cellulare, sia BWSTT che AIH aumentano l'espressione di BDNF. Il BDNF ha un ampio repertorio di proprietà neurotrofiche e neuroprotettive nel SNC e nella periferia; vale a dire, protezione e sopravvivenza neuronale, espressione dei neuriti, crescita e rimodellamento assonale e dendritico, differenziazione neuronale e plasticità sinaptica come la sinaptogenesi nell'arborizzazione dei terminali degli assoni e l'efficacia della trasmissione sinaptica. Pertanto, BWSTT può fungere da catalizzatore in tandem con AIH ripetitivo che, se combinato, sviluppa una risposta ancora migliore.

Attualmente non esistono terapie approvate per la LM cronica; pertanto, l'approccio rappresenta una nuova promettente strategia per migliorare la funzione nei pazienti con LM subacuta e cronica, dove il potenziale per ulteriori guadagni funzionali è limitato.

Gli investigatori propongono uno studio randomizzato, controllato con placebo, in triplo cieco (pazienti, valutatori dei risultati e statista) per testare l'effetto combinato dell'ipossia intermittente e dell'allenamento su tapis roulant supportato dal peso corporeo in pazienti con lesioni del midollo spinale incomplete.