Eine Phase-I-Studie mit Anti-GD2-T-Zellen (1RG-CART)

Eignungskriterien für Leukapherese/Venenpunktion

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung* zur Leukapherese/Venenpunktion und Transduktion von T-Zellen.

2. Eignung für Leukapherese/Venenpunktion definiert als:

   • Negativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV), Humanes T-Zell Lymphotropes Virus (HTLV) 1, HTLV 2, Syphilis und Hepatitis B.
   • Minimale T-Lymphozytenzahl von 0,25 x 10^9/l.
3. Rezidiviertes oder refraktäres Neuroblastom (der Patient muss Anzeichen einer aktiven Erkrankung haben, auch wenn er derzeit keine aktive Behandlung benötigt).
4. Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, deren Ansprechen durch Bildgebung und/oder diffuse Knochenmarkinfiltration beurteilt werden kann.
5. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (korrigiert).

6. Karnofsky-Score ≥ 60 % bei ≥ 16 Jahren oder Lansky-Performance-Score ≥ 60 % bei < 16 Jahren

   • *Für alle Patienten unter 16 Jahren ist die Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten des Patienten erforderlich. Patienten unter 16 Jahren können auch eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie geben.

Ausschlusskriterien:

Die Patienten sollten keines der Ausschlusskriterien für die Hauptstudie erfüllen (oder voraussichtlich erfüllen), siehe Kriterien unten

Zulassungskriterien für die Hauptverhandlung

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesenes Neuroblastom, das rezidiviert oder gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär ist.
2. Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, deren Ansprechen durch Bildgebung und/oder diffuse Knochenmarkinfiltration beurteilt werden kann.
3. ≥ 12 Monate alt zum Zeitpunkt der schriftlichen Zustimmung für die Dosiseskalationsphase oder ≥ 6 Monate alt zum Zeitpunkt der schriftlichen Zustimmung für die Dosiserweiterungsphase der Studie.
4. Lebenserwartung von mindestens zwei Monaten.
5. Karnofsky-Score ≥ 60 % bei ≥ 16 Jahren oder Lansky-Performance-Score ≥ 60 % bei < 16 Jahren
6. Angemessene Nierenfunktion, definiert als eine GFR von ≥30 ml/min/1,73 m^2 (korrigiert).

7. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung zur Hauptstudie* und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.

   • *Für alle Patienten unter 16 Jahren ist die Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten des Patienten erforderlich. Patienten unter 16 Jahren können auch eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie geben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb der letzten 2 Wochen eine Behandlung mit Anti-GD2-Antikörpern erhalten haben (basierend auf der Halbwertszeit des ch14.18-Antikörpers von 1-3 Tagen bei Kindern); Patienten, die Dinutuximab oder andere gegen GD2 gerichtete Antikörper erhalten haben, benötigen möglicherweise eine längere Auswaschphase.
2. Patienten, bei denen Rituximab aufgrund einer schweren früheren Überempfindlichkeit oder aus anderen Gründen kontraindiziert ist.
3. Die Patienten müssen sich vor der Infusion von 1RG-CART von den akuten reversiblen Wirkungen einer früheren Therapie erholt haben.
4. Aktuelle ZNS-Beteiligung (einschließlich intraduraler meningealer Beteiligung). Patienten, die zuvor eine ZNS-Beteiligung hatten, aber chirurgisch behandelt wurden und seit ≥2 Monaten krankheitsfrei sind, sind teilnahmeberechtigt.
5. Gleichzeitig bestehende chronisch fortschreitende neurologische Erkrankung.
6. Beeinträchtigung der Atemwege durch direkte Tumorinvasion oder Kompression.
7. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordern.
8. Patienten, die hochdosierte systemische Kortikosteroide oder eine andere immunsuppressive Therapie einnehmen oder wahrscheinlich benötigen (Patienten unter Steroidersatztherapie sind geeignet).
9. Patienten mit hohem medizinischem Risiko aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion.
10. Größere Operation, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
11. Patientinnen, die schwanger werden können (oder bereits schwanger sind oder stillen). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale; injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom; haben ein Intrauterinpessar und Kondom; Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom), die bei der ersten Verabreichung des lymphodepletierenden Regimes oder bei der Verabreichung des 1RG-CART (je nachdem, was zuerst eintritt), während der gesamten Studie und für sechs Monate danach als geeignet angesehen werden. Beachten Sie, dass bei Patientinnen, die Cyclophosphamid oder Rituximab erhalten, die kontrazeptive Periode auf 12 Monate nach der Verabreichung von Cyclophosphamid/Rituximab verlängert werden sollte.
12. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] anwenden, die bei der ersten Verabreichung des lymphodepletierenden Regimes oder bei der Verabreichung des 1RG-CART wirksam ist [je nachdem, was zuerst eintritt], während der gesamten Verhandlung und sechs Monate danach). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
13. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV.
14. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
15. Teilnehmer an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (CTIMP) ist. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie oder an der Nachbeobachtungsphase eines CTIMP wäre akzeptabel.