Wirkungen von Melatonin zur Verringerung der nächtlichen Hypertonie bei Patienten mit neurogener orthostatischer Hypotonie

Neurogene orthostatische Hypotonie (NOH) ist eine schwächende Erkrankung, die mit reduzierter Lebensqualität und eingeschränkter Funktion einhergeht und auch ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität ist (Bendini et al., 2007; Cordeiro et al., 2009; Rose et al., 2006). NOH ist klinisch definiert als eine anhaltende Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP) ≥ 30 mmHg innerhalb von 3 Minuten nach dem Stehen oder Neigen des Kopfes auf mindestens 60 Grad auf einem Kipptisch (Freeman et al., 2011). Insbesondere kann neurogenes OH von anderen Ursachen orthostatischer Hypotonie, wie Hypotonie aufgrund endokriner Probleme, allgemeiner niedriger Blutdruck, niedriges Blutvolumen usw., dadurch unterschieden werden, dass NOH mit autonomer Dysfunktion assoziiert ist. Insbesondere Dysfunktion der reflexiven Regulation, die durch das sympathische Nervensystem vermittelt wird (Goldstein und Sharabi, 2009; Low et al., 2008).

Studien haben eine spezifische Dysfunktion der peripheren sympathischen Nerven bei Erkrankungen mit begleitender NOH wie Multiple System Atrophy (MSA), Pure Autonomic Failure (PAF) und Parkinson-Krankheit (PD+NOH) impliziert (Imrich et al., 2009; Senard et al ., 1993; Sharabi et al., 2006). In klinischen NOH-Populationen mit bekannten Diagnosen wie MSA, PAF und PD+NOH wurden Infusionen von Yohimbin verwendet, um festzustellen, ob postganglionäre sympathische Nerven intakt oder denerviert sind. Yohimbin ist ein Alpha-Adrenozeptor-Antagonist, der bei gesunden/intakten Sympathikusnerven eine erhöhte Freisetzung von Norepinephrin (NE) aus Sympathikusnerven über einen erhöhten sympathischen neuronalen Abfluss bewirkt. NE ist ein natürlicher Neurotransmitter, der freigesetzt wird, wenn das sympathische Nervensystem seine Aktivität steigern muss. Bei Personen mit intakten postganglionären sympathischen Nerven führt eine Infusion von Yohimbin zu einem Anstieg des Blutdrucks, der arteriellen NE-Spiegel und der Herzfrequenz, mit einer Abnahme des Unterarmblutflusses, was auf eine Vasokonstriktion hinweist. Im Gegensatz dazu sind diese Reaktionen bei Patienten mit sympathischer Denervation abgeschwächt (Senard et al., 1993; Shannon et al., 2000; Sharabi et al., 2006). In diesen Studien bestand die klinische Population jedoch aus MSA, PAF und PD+NOH. Bei NOH-Populationen ohne zugrunde liegende Diagnose wurde nur wenig Forschung betrieben, und tatsächlich hat 1/3 der Patienten mit NOH keine identifizierbare zugrunde liegende Ursache (Robertson und Robertson, 1994).

Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Hypertonie in Rückenlage bei dieser ausgewählten Patientenpopulation auf einen Resttonus des Sympathikus bei Patienten mit intakten postganglionären Sympathikusnerven zurückzuführen ist. Ungefähr 50 % der NOH-Patienten haben eine damit verbundene Hypertonie im Liegen (Shannon et al., 2000), die, wenn sie unbehandelt bleibt, mit ihren ganz eigenen einzigartigen kardiovaskulären Komplikationen einhergeht, wie z. Vagaonescu et al., 2000), Herzinfarkt und Schlaganfall. Daher stehen Ärzte vor dem herausfordernden Dilemma, ein nahezu unmögliches Gleichgewicht zwischen den Risiken im Zusammenhang mit Hypertonie im Liegen und den Risiken einer plötzlichen Hypotonie beim Aufstehen und den damit verbundenen Folgen von Stürzen, Frakturen und Kopfverletzungen zu finden, die zu unmittelbareren krankhaften Ereignissen führen. Medikamente wie Nitrate und andere Antihypertensiva können verschrieben werden, jedoch wird vor ihrer Anwendung dringend gewarnt, da NOH-Patienten häufig älter sind und Nykturie haben und daher häufig die ganze Nacht wach sind. Andere Optionen wie das Anheben des Kopfendes des Bettes um 4 Zoll vom Boden, um die renale Hyperperfusion zu reduzieren, stellen eine zusätzliche konservative Maßnahme dar, die jedoch nicht als Behandlung der Hypertonie in Rückenlage dient.

Im Gegensatz dazu ist Melatonin ein natürliches Hormon, das von der Zirbeldrüse als Reaktion auf schwaches Licht ausgeschüttet wird und an der Aufrechterhaltung des richtigen zirkadianen Rhythmus und Schlafmusters beteiligt ist. In jüngerer Zeit gab es jedoch eine wachsende Literaturquelle, die Melatonin eine wichtige Rolle bei der Blutdruckkontrolle zuschreibt: i) Bei Ratten gibt es nach einer Pinealektomie Hinweise auf Vasokonstriktion (Cunnane et al., 1980) und Bluthochdruck (Zanoboni et al., 1978; Zanoboni und Zanoboni-Muciaccia, 1967). ii) Experimenteller Bluthochdruck, ausgelöst durch Pinealektomie, kann durch exogene Verabreichung von Melatonin rückgängig gemacht werden (Holmes und Sugden, 1976). iii) Kontinuierliche Lichteinwirkung führt zu Melatoninmangel, peripherer Vasokonstriktion und Bluthochdruck (Briaud et al., 2004; Brown et al., 1991).

Daher wird Melatonin jetzt als nicht-traditionelles blutdrucksenkendes Medikament bei Patienten mit essentieller und nächtlicher Hypertonie betrachtet. In einer Studie mit 34 Patienten mit nächtlicher Hypertonie zeigte die Gabe von Melatonin eine leichte, aber signifikante Senkung der nächtlichen Blutdruckmessungen (Grossman et al., 2006). In diesen Studien wurde Melatonin 3 oder 4 Wochen lang oral 1 Stunde vor dem Schlafengehen verschrieben. Die Dosis wurde als kontrollierte oder langsame Freisetzung während der Nacht formuliert. In diesen Studien gab es einen durchschnittlichen systolischen Blutdruckabfall von 6,5 mmHg und 4 mmHg diastolisch im Liegen/Nacht-Blutdruck. Auch wenn diese Reduktion nicht signifikant erscheint, ist sie doch klinisch. In einer Studie mit 2156 Bluthochdruckpatienten wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren festgestellt, dass die Anpassung des kardiovaskulären Risikos pro 5 mmHg Senkung des nächtlichen Blutdrucks bei Patienten im Alter von 55 Jahren und darüber 0,92 (95 % KI 0,88– 0,96) und pro 5 mmHg betrug die Reduktion des nächtlichen diastolischen Blutdrucks 0,82 (95 % KI 0,77–0,88). Die Abnahme des mittleren Blutdrucks im Schlaf während der Nachbeobachtung war am signifikantesten mit dem ereignisfreien Überleben assoziiert (Hermida et al., 2010). Bei Frauen reduzierte eine durchschnittliche Abnahme des diastolischen Drucks um 6 mmHg die Gesamtsterblichkeit aufgrund von Gefäßerkrankungen um 21 %, tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle um 42 % und tödliche und nicht tödliche koronare Herzkrankheiten um 14 % (Rich-Ewards et al., 1995). . Derzeit bestehen die vorgeschlagenen Mechanismen von Melatonin zur Senkung des Blutdrucks sowohl aus zentralen als auch aus peripheren Mechanismen (Capsoni et al., 1994; Pogan et al., 2002; Ray, 2003; Satake et al., 1991; Stankov et al., 1993 ; Weekly, 1993). Daher sind die Ziele der aktuellen Studie: 1. Identifizierung von NOH-Patienten mit entweder peripher intakter oder denervierter postganglionärer sympathischer Innervation, um bei der Identifizierung einer Gruppe von Patienten zu helfen, die möglicherweise anfälliger für Bluthochdruck im Liegen sind. 2. Verabreichen Sie Melatonin und überwachen Sie seine Wirkungen auf den liegenden/nächtlichen Blutdruck bei Patienten mit liegendem Bluthochdruck, und 3. Untersuchen Sie die vorgeschlagenen Mechanismen von Melatonin, indem Sie seine Wirkungen bei Patienten mit peripher intaktem vs. denerviertem Sympathikus vergleichen.