Melatoniinin vaikutukset yön verenpaineen vähentämiseen potilailla, joilla on neurogeeninen ortostaattinen hypotensio

Neurogeeninen ortostaattinen hypotensio (NOH) on heikentävä tila, joka liittyy heikentyneeseen elämänlaatuun ja toimintahäiriöihin, ja se on myös itsenäinen kuolleisuuden ennustaja (Bendini et al., 2007; Cordeiro et al., 2009; Rose et al., 2006). NOH määritellään kliinisesti systolisen verenpaineen (SBP) jatkuvaksi laskuksi ≥30 mmHg 3 minuutin kuluessa seisomisesta tai kallistuksesta päätä ylöspäin vähintään 60 asteeseen kallistuspöydällä (Freeman et al., 2011). Erityisesti neurogeeninen OH voidaan erottaa muista ortostaattisen hypotension syistä, kuten hypotensiosta, joka johtuu endokriinisistä ongelmista, yleistyneestä matalasta verenpaineesta, alhaisesta veren tilavuudesta jne., koska NOH liittyy autonomiseen toimintahäiriöön. Erityisesti sympaattisen hermoston välittämän refleksiivisen säätelyn toimintahäiriö (Goldstein ja Sharabi, 2009; Low et al., 2008).

Tutkimukset ovat osoittaneet perifeeristen sympaattisten hermojen spesifisen toimintahäiriön sairauksissa, joihin liittyy NOH:ta, kuten monijärjestelmän atrofiaa (MSA), puhdasta autonomista vajaatoimintaa (PAF) ja Parkinsonin tautia (PD+NOH) (Imrich et al., 2009; Senard et al. ., 1993; Sharabi et ai., 2006). Kliinisissä NOH-populaatioissa, joilla on tunnetut diagnoosit, kuten MSA, PAF ja PD+NOH, johimbiini-infuusioita on käytetty havaitsemaan, ovatko postganglioniset sympaattiset hermot ehjät vai hermottuneet. Johimbiini on alfa-adrenoseptorin antagonisti, joka terveissä/ehjäissä sympaattisissa hermoissa lisää norepinefriinin (NE) vapautumista sympaattisista hermoista lisääntyneen sympaattisen hermosolun ulosvirtauksen kautta. NE on luonnollinen välittäjäaine, joka vapautuu, kun sympaattista hermostoa tarvitaan lisäämään sen aktiivisuutta. Henkilöillä, joilla on ehjät postganglioniset sympaattiset hermot, yohimbiinin infuusio johtaa verenpaineen, valtimoiden NE-tasojen ja syketason nousuun ja kyynärvarren verenvirtauksen vähenemiseen, mikä viittaa vasokonstriktioon. Sitä vastoin potilailla, joilla on sympaattinen denervaatio, nämä vasteet heikkenevät (Senard et ai., 1993; Shannon et ai., 2000; Sharabi et ai., 2006). Näissä tutkimuksissa kliininen populaatio koostui kuitenkin MSA:sta, PAF:sta ja PD+NOH:sta. NOH-populaatioilla, joilla ei ole taustalla olevaa diagnoosia, on tehty vähän tutkimusta, ja itse asiassa 1/3 potilaista, joilla on NOH, ei ole tunnistettavaa perimmäistä syytä (Robertson ja Robertson, 1994).

Lisäksi on oletettu, että selällään oleva hypertensio tässä valikoidussa potilaspopulaatiossa johtuu jäännössympaattisesta sävystä potilailla, joilla on ehjät postganglioniset sympaattiset hermot. Noin 50 %:lla NOH-potilaista on liittynyt makuulla oleva hypertensio (Shannon et al., 2000), jota hoitamatta jättämällä mukana on oma ainutlaatuinen joukko kardiovaskulaarisia komplikaatioita, kuten merkittävästi korkeammat vasemman kammion massaindeksit, spesifiset pääteelinten vauriot ( Vagaonescu et al., 2000), sydänkohtaus ja aivohalvaus. Siksi kliinikoille jää haastava dilemma löytää lähes mahdoton tasapaino makuulle asettuvaan verenpaineeseen liittyvien riskien ja äkillisen hypotension riskien välillä seisomaan ja niihin liittyvien kaatumisten, murtumien ja pään vammojen seurausten välillä, jotka johtavat välittömämpiin sairaalloisiin tapahtumiin. Lääkkeitä, kuten nitraatteja ja muita verenpainelääkkeitä, voidaan määrätä, mutta niiden käyttöä varoitetaan voimakkaasti, koska on melko yleistä, että NOH-potilaat ovat usein vanhempia ja heillä on nokturia, minkä seurauksena he ovat usein hereillä koko yön. Muut vaihtoehdot, kuten sängyn pään nostaminen 4 tuumaa maasta munuaisten hyperperfuusioasennon vähentämiseksi konservatiivisena lisätoimenpiteenä, tämä ei kuitenkaan toimi makuulla olevan verenpaineen hoitona.

Sitä vastoin melatoniini on luonnollinen hormoni, jota käpyrauhanen erittää vasteena heikossa valossa, ja se osallistuu oikeanlaisen vuorokausirytmin ja unirytmin ylläpitämiseen. Kuitenkin viime aikoina on lisääntynyt lähde kirjallisuutta, joka tukee melatoniinin olevan tärkeä rooli verenpaineen säätelyssä: i) Rotilla on käpylihaleikkauksen jälkeen näyttöä vasokonstriktiosta (Cunnane et al., 1980) ja verenpaineesta (Zanoboni). et ai., 1978; Zanoboni ja Zanoboni-Muciaccia, 1967). ii) Pinealektomialla aikaansaatu kokeellinen hypertensio voidaan kumota antamalla melatoniinia eksogeenisesti (Holmes ja Sugden, 1976). iii) Jatkuva valoaltistus johtaa melatoniinin puutteeseen, perifeeriseen vasokonstriktioon ja verenpaineeseen (Briaud et ai., 2004; Brown et ai., 1991).

Siksi melatoniinia tarkastellaan nyt ei-perinteisenä verenpainetta alentavana lääkkeenä potilailla, joilla on essentiaalinen ja yöllinen verenpaine. Tutkimuksessa, johon osallistui 34 potilasta, joilla oli yöllinen verenpainetauti, melatoniinin antaminen osoitti lievää, mutta silti merkittävää laskua yöaikojen verenpainemittauksissa (Grossman et al., 2006). Näissä tutkimuksissa melatoniinia otettiin 3 tai 4 viikon ajan suun kautta annetulla reseptillä 1 tunti ennen nukkumaanmenoa. Annos formuloitiin kontrolloidusti tai hitaasti vapautuvaksi koko yön ajan. Näissä tutkimuksissa systolinen verenpaine laski keskimäärin 6,5 mmHg ja diastolinen 4 mmHg makuu-/yöverenpaineissa. Vaikka tämä väheneminen ei ehkä vaikuta merkittävältä, se on kliinistä. Tutkimuksessa, johon osallistui 2 156 hypertensiopotilasta, 5,6 vuoden mediaaniseurantajakson jälkeen havaittiin, että sydän- ja verisuoniriskin muutos 55-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla yöllisen verenpaineen laskua kohti 5 mmHg oli 0,92 (95 % CI0,88- 0,96) ja yöllisen diastolisen verenpaineen lasku 5 mmHg:tä kohti oli 0,82 (95 % CI0,77-0,88). Keskimääräisen unen verenpaineen lasku seurannan aikana liittyi merkittävimmin tapahtumattomaan eloonjäämiseen (Hermida et al., 2010). Naisten diastolisen paineen keskimääräinen lasku 6 mmHg vähensi merkittävästi yleiskuolleisuutta verisuonisairauksiin 21 %, kuolemaan johtaneita ja ei-fataaleja aivohalvauksia 42 % ja kuolemaan johtaneita ja ei-fataaleja sepelvaltimotautia 14 % (Rich-Ewards et al., 1995). . Tällä hetkellä melatoniinin aiheuttamat mekanismit alentamaan verenpainetta koostuvat sekä keskus- että perifeerisistä mekanismeista (Capsoni et al., 1994; Pogan et ai., 2002; Ray, 2003; Satake et ai., 1991; Stankov et ai., 1993 Weekley, 1993). Tämän vuoksi tämän tutkimuksen tavoitteet ovat: 1. Tunnista NOH-potilaat, joilla on joko perifeerisesti ehjä tai hermostunut postganglioninen sympaattinen hermotus, jotta voidaan tunnistaa potilasryhmä, joka on mahdollisesti alttiimpi makuulle asetettuun hypertensioon. 2. Anna melatoniinia ja tarkkaile sen vaikutuksia makuu-/yöverenpaineisiin potilailla, joilla on makuuasennossa korkea verenpaine, ja 3. Tutki melatoniinin ehdotettuja mekanismeja vertaamalla sen vaikutuksia potilailla, joilla on perifeerisesti ehjät vs. hermoston sympaattiset hermot.