Efectos de la melatonina para reducir la hipertensión nocturna en pacientes con hipotensión ortostática neurogénica

La hipotensión ortostática neurógena (NOH, por sus siglas en inglés) es una afección debilitante asociada con una calidad de vida reducida, deterioro de la función y también es un predictor independiente de mortalidad (Bendini et al., 2007; Cordeiro et al., 2009; Rose et al., 2006). La NOH se define clínicamente como una reducción sostenida de la presión arterial sistólica (PAS) ≥30 mmHg dentro de los 3 minutos de estar de pie o con la cabeza inclinada hasta al menos 60 grados en una mesa basculante (Freeman et al., 2011). Específicamente, la OH neurogénica se puede diferenciar de otras causas de hipotensión ortostática, como la hipotensión debida a problemas endocrinos, presión arterial baja generalizada, volumen sanguíneo bajo, etc., en que la NOH se asocia con disfunción autonómica. En concreto, disfunción de la regulación reflexiva mediada por el sistema nervioso simpático (Goldstein y Sharabi, 2009; Low et al., 2008).

Los estudios han implicado la disfunción específica de los nervios simpáticos periféricos en trastornos que tienen NOH acompañante, como la atrofia multisistémica (MSA), la falla autonómica pura (PAF) y la enfermedad de Parkinson (PD + NOH) (Imrich et al., 2009; Senard et al. ., 1993; Sharabi et al., 2006). En poblaciones clínicas de NOH con diagnósticos conocidos como MSA, PAF y PD+NOH, se han utilizado infusiones de yohimbina para detectar si los nervios simpáticos posganglionares están intactos o denervados. La yohimbina es un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa que, en nervios simpáticos sanos/intactos, provoca un aumento en la liberación de norepinefrina (NE) de los nervios simpáticos a través de un aumento del flujo neuronal simpático. La NE es un neurotransmisor natural que se libera cuando se requiere que el sistema nervioso simpático aumente su actividad. En personas con nervios simpáticos posganglionares intactos, una infusión de yohimbina produce un aumento de la presión arterial, los niveles de NA arterial y los niveles de la frecuencia cardíaca, con una disminución del flujo sanguíneo en el antebrazo indicativo de vasoconstricción. En cambio, en pacientes con denervación simpática estas respuestas se ven atenuadas (Senard et al., 1993; Shannon et al., 2000; Sharabi et al., 2006). Sin embargo, en estos estudios, la población clínica consistió en MSA, PAF y PD+NOH. Se han realizado pocas investigaciones en poblaciones de NOH sin un diagnóstico subyacente y, de hecho, 1/3 de los pacientes con NOH no tienen una causa subyacente identificable (Robertson y Robertson, 1994).

Además, se ha planteado la hipótesis de que la hipertensión supina en esta población de pacientes seleccionada se debe al tono simpático residual en pacientes con nervios simpáticos posganglionares intactos. Aproximadamente el 50 % de los pacientes con NOH tienen hipertensión supina asociada (Shannon et al., 2000), que, si no se trata, presenta su propio conjunto único de complicaciones cardiovasculares, como índices de masa ventricular izquierda significativamente más altos, daño específico de órganos diana ( Vagaonescu et al., 2000), infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Por lo tanto, los médicos se enfrentan al desafiante dilema de encontrar un equilibrio casi imposible entre los riesgos asociados con la hipertensión supina versus los riesgos de hipotensión repentina al ponerse de pie y las consecuencias asociadas de caídas, fracturas y lesiones en la cabeza que resultan en eventos mórbidos más inmediatos. Se pueden recetar medicamentos como nitratos y otros antihipertensivos, sin embargo, se recomienda encarecidamente su uso, ya que es bastante frecuente que los pacientes con NOH sean mayores y tengan nicturia, por lo que se despiertan con frecuencia durante la noche. Otras opciones, como elevar la cabecera de la cama 4 pulgadas del suelo para reducir la hiperperfusión renal, se plantean como una medida conservadora adicional, sin embargo, esto no actúa como tratamiento para la hipertensión supina.

Por el contrario, la melatonina es una hormona natural secretada por la glándula pineal en respuesta a la poca luz y está involucrada en el mantenimiento de patrones de sueño y ritmos circadianos adecuados. Sin embargo, más recientemente, ha habido una fuente creciente de literatura que respalda que la melatonina tiene un papel importante en el control de la presión arterial: i) En ratas, después de la pinealectomía, hay evidencia de vasoconstricción (Cunnane et al., 1980) e hipertensión (Zanoboni). et al., 1978; Zanoboni y Zanoboni-Muciaccia, 1967). ii) La hipertensión experimental provocada mediante pinealectomía puede revertirse mediante la administración exógena de melatonina (Holmes y Sugden, 1976). iii) La exposición continua a la luz da como resultado una deficiencia de melatonina, vasoconstricción periférica e hipertensión (Briaud et al., 2004; Brown et al., 1991).

Por lo tanto, la melatonina ahora se está considerando como un medicamento antihipertensivo no tradicional en pacientes con hipertensión esencial y nocturna. En un estudio de 34 pacientes con hipertensión nocturna, la administración de melatonina demostró tener una reducción leve, aunque significativa, en las mediciones de la presión arterial durante la noche (Grossman et al., 2006). En estos estudios, la melatonina se tomó durante 3 o 4 semanas a través de una receta oral 1 hora antes de acostarse. La dosis se formuló como una liberación controlada o lenta durante toda la noche. En estos estudios, hubo una caída promedio de la PA sistólica de 6,5 mmHg y una diastólica de 4 mmHg en posición supina/nocturna. Si bien esta reducción puede no parecer significativa, es clínica. En un estudio de 2156 pacientes hipertensos, después de una mediana de seguimiento de 5,6 años, se encontró que el ajuste del riesgo cardiovascular por 5 mmHg de reducción de la presión arterial nocturna en pacientes de 55 años o más, fue de 0,92 (IC 95% 0,88- 0.96) y por 5 mmHg la reducción de la presión arterial diastólica nocturna fue de 0,82 (IC95% 0,77-0,88). La disminución de la PA media durante el sueño durante el seguimiento se asoció más significativamente con la supervivencia libre de eventos (Hermida et al., 2010). En las mujeres, una disminución media de 6 mmHg en la presión diastólica redujo significativamente la mortalidad general por enfermedad vascular en un 21 %, los accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales en un 42 % y la enfermedad coronaria mortal y no mortal en un 14 % (Rich-Ewards et al., 1995) . Actualmente, los mecanismos propuestos de la melatonina para reducir la presión arterial consisten en mecanismos tanto centrales como periféricos (Capsoni et al., 1994; Pogan et al., 2002; Ray, 2003; Satake et al., 1991; Stankov et al., 1993). ; Weekley, 1993). Por lo tanto, los objetivos del estudio actual son: 1. Identificar a los pacientes con NOH que tienen una inervación simpática posganglionar periféricamente intacta o desnervada para ayudar a identificar un grupo de pacientes potencialmente más susceptibles a la hipertensión supina. 2. Administrar melatonina y controlar sus efectos sobre la presión arterial supina/nocturna en pacientes con hipertensión supina, y 3. Investigar los mecanismos propuestos de la melatonina comparando sus efectos en pacientes con nervios simpáticos periféricamente intactos frente a denervados.