Efeitos da melatonina para reduzir a hipertensão noturna em pacientes com hipotensão ortostática neurogênica

A hipotensão ortostática neurogênica (NOH) é uma condição debilitante associada à redução da qualidade de vida, função prejudicada e também é um preditor independente de mortalidade (Bendini et al., 2007; Cordeiro et al., 2009; Rose et al., 2006). O NOH é clinicamente definido como uma redução sustentada na pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 30 mmHg dentro de 3 minutos de pé ou inclinação da cabeça para pelo menos 60 graus em uma mesa inclinada (Freeman et al., 2011). Especificamente, a OH neurogênica pode ser diferenciada de outras causas de hipotensão ortostática, como hipotensão devido a problemas endócrinos, pressão arterial baixa generalizada, baixo volume sanguíneo, etc., em que a NOH está associada à disfunção autonômica. Especificamente, disfunção da regulação reflexiva mediada pelo sistema nervoso simpático (Goldstein e Sharabi, 2009; Low et al., 2008).

Estudos têm implicado disfunção específica dos nervos simpáticos periféricos em distúrbios que acompanham o NOH, como Atrofia de Múltiplos Sistemas (MSA), Insuficiência Autonômica Pura (PAF) e Doença de Parkinson (DP+NOH) (Imrich et al., 2009; Senard et al ., 1993; Sharabi et al., 2006). Em populações clínicas de NOH com diagnósticos conhecidos como MSA, PAF e PD+NOH, infusões de ioimbina têm sido usadas para detectar se os nervos simpáticos pós-ganglionares estão intactos ou desnervados. A ioimbina é um antagonista alfa-adrenoceptor que, em nervos simpáticos saudáveis/intactos, causa um aumento na liberação de norepinefrina (NE) dos nervos simpáticos através do aumento do fluxo neuronal simpático. NE é um neurotransmissor natural que é liberado quando o sistema nervoso simpático é solicitado a aumentar sua atividade. Em pessoas com nervos simpáticos pós-ganglionares intactos, uma infusão de ioimbina resulta em aumento da pressão arterial, níveis arteriais de NE e frequência cardíaca, com diminuição do fluxo sanguíneo no antebraço indicativo de vasoconstrição. Em contraste, pacientes com denervação simpática, essas respostas são atenuadas (Senard et al., 1993; Shannon et al., 2000; Sharabi et al., 2006). No entanto, nesses estudos, a população clínica consistia em MSA, PAF e PD+NOH. Poucas pesquisas foram feitas em populações de NOH sem um diagnóstico subjacente e, de fato, 1/3 dos pacientes com NOH não tem causa subjacente identificável (Robertson e Robertson, 1994).

Além disso, foi levantada a hipótese de que a hipertensão supina nesta população selecionada de pacientes é devida ao tônus ​​simpático residual em pacientes com nervos simpáticos pós-ganglionares intactos. Aproximadamente 50% dos pacientes com NOH têm hipertensão supina associada (Shannon et al., 2000), que, se não for tratada, vem com seu próprio conjunto único de complicações cardiovasculares, como índices de massa ventricular esquerda significativamente mais altos, danos específicos a órgãos-alvo ( Vagaonescu et al., 2000), ataque cardíaco e derrame. Portanto, os médicos ficam com o dilema desafiador de encontrar um equilíbrio quase impossível entre os riscos associados à hipertensão supina versus os riscos de hipotensão súbita ao se levantar e as consequências associadas de quedas, fraturas e lesões na cabeça, resultando em eventos mórbidos mais imediatos. Medicamentos como nitratos e outros anti-hipertensivos podem ser prescritos, no entanto, seu uso é fortemente cauteloso, pois é bastante frequente que os pacientes com NOH sejam mais velhos e tenham noctúria e, como resultado, levantem-se frequentemente durante a noite. Outras opções, como elevar a cabeceira da cama a 4 polegadas do solo para reduzir a hiperperfusão renal, representam uma medida conservadora adicional, no entanto, isso não funciona como um tratamento para a hipertensão supina.

Em contraste, a melatonina é um hormônio natural secretado pela glândula pineal em resposta à pouca luz e está envolvido na manutenção de ritmos circadianos e padrões de sono adequados. No entanto, mais recentemente, tem havido uma fonte crescente de literatura apoiando a melatonina como tendo um papel importante no controle da pressão arterial: i) Em ratos, após a pinealectomia, há evidências de vasoconstrição (Cunnane et al., 1980) e hipertensão (Zanoboni et al., 1978; Zanoboni e Zanoboni-Muciaccia, 1967). ii) A hipertensão experimental provocada pela pinealectomia pode ser revertida por meio da administração exógena de melatonina (Holmes e Sugden, 1976). iii) A exposição contínua à luz resulta em deficiência de melatonina, vasoconstrição periférica e hipertensão (Briaud et al., 2004; Brown et al., 1991).

Portanto, a melatonina agora está sendo considerada um medicamento anti-hipertensivo não tradicional em pacientes com hipertensão essencial e noturna. Em um estudo com 34 pacientes com hipertensão noturna, a administração de melatonina provou ter uma redução leve, mas significativa, nas medições noturnas da pressão arterial (Grossman et al., 2006). Nesses estudos, a melatonina foi tomada por 3 ou 4 semanas por meio de uma prescrição oral 1 hora antes de dormir. A dose foi formulada como uma liberação controlada ou lenta durante a noite. Nesses estudos, houve uma queda média da PA sistólica de 6,5 mmHg e diastólica de 4 mmHg nas pressões arteriais supina/noturna. Embora essa redução possa não parecer significativa, ela é clínica. Em um estudo com 2.156 pacientes hipertensos, após um período médio de acompanhamento de 5,6 anos, descobriu-se que o ajuste do risco cardiovascular por redução de 5 mmHg da pressão arterial noturna em pacientes com 55 anos ou mais foi de 0,92 (95%IC0,88- 0,96) e por redução de 5mmHg na pressão arterial diastólica noturna foi de 0,82 (IC95%0,77-0,88). A diminuição da PA média durante o sono durante o acompanhamento foi mais significativamente associada à sobrevida livre de eventos (Hermida et al., 2010). Nas mulheres, uma diminuição média de 6 mmHg na pressão diastólica reduziu significativamente a mortalidade geral por doença vascular em 21%, acidente vascular cerebral fatal e não fatal em 42% e doença cardíaca coronária fatal e não fatal em 14% (Rich-Ewards et al., 1995). . Atualmente, os mecanismos propostos pela melatonina para reduzir a pressão arterial consistem em mecanismos centrais e periféricos (Capsoni et al., 1994; Pogan et al., 2002; Ray, 2003; Satake et al., 1991; Stankov et al., 1993 ; Weekley, 1993). Portanto, os objetivos do estudo atual são: 1. Identificar os pacientes com NOH como tendo inervação simpática pós-ganglionar perifericamente intacta ou desnervada para ajudar a identificar um grupo de pacientes potencialmente mais suscetível à hipertensão supina. 2. Administrar melatonina e monitorar seus efeitos na pressão arterial supina/noturna em pacientes com hipertensão supina, e 3. Investigar os mecanismos propostos da melatonina comparando seus efeitos em pacientes com nervos simpáticos perifericamente intactos versus desnervados.