Effekter av melatonin for å redusere nattlig hypertensjon hos pasienter med nevrogen ortostatisk hypotensjon

Nevrogen ortostatisk hypotensjon (NOH) er en svekkende tilstand assosiert med redusert livskvalitet, nedsatt funksjon og er også en uavhengig prediktor for dødelighet (Bendini et al., 2007; Cordeiro et al., 2009; Rose et al., 2006). NOH er klinisk definert som en vedvarende reduksjon i systolisk blodtrykk (SBP) ≥30 mmHg innen 3 minutter etter stående eller head-up tilt til minst 60 grader på et vippebord (Freeman et al., 2011). Spesifikt kan nevrogen OH skilles fra andre årsaker til ortostatisk hypotensjon, slik som hypotensjon på grunn av endokrine problemer, generalisert lavt blodtrykk, lavt blodvolum, etc., ved at NOH er assosiert med autonom dysfunksjon. Spesielt dysfunksjon av den refleksive reguleringen mediert av det sympatiske nervesystemet (Goldstein og Sharabi, 2009; Low et al., 2008).

Studier har implisert spesifikk dysfunksjon av de perifere sympatiske nervene i lidelser som har medfølgende NOH som multippel systematrofi (MSA), Pure Autonomic Failure (PAF) og Parkinsons sykdom (PD+NOH) (Imrich et al., 2009; Senard et al. ., 1993; Sharabi et al., 2006). I kliniske NOH-populasjoner med kjente diagnoser som MSA, PAF og PD+NOH, har infusjoner av yohimbin blitt brukt for å oppdage om postganglionære sympatiske nerver er intakte eller denerverte. Yohimbin er en alfa-adrenoreseptorantagonist som, i friske/intakte sympatiske nerver, forårsaker en økning i frigjøring av noradrenalin (NE) fra sympatiske nerver via økt sympatisk nevronal utstrømning. NE er en naturlig nevrotransmitter som frigjøres når det sympatiske nervesystemet er nødvendig for å øke aktiviteten. Hos personer med intakte postganglionære sympatiske nerver resulterer en infusjon av yohimbin i en økning i blodtrykk, arterielle NE-nivåer og hjertefrekvensnivåer, med en reduksjon i underarmens blodstrøm som indikerer vasokonstriksjon. I motsetning til dette er pasienter med sympatisk denervering disse responsene svekket (Senard et al., 1993; Shannon et al., 2000; Sharabi et al., 2006). I disse studiene besto imidlertid den kliniske populasjonen av MSA, PAF og PD+NOH. Lite forskning er gjort i NOH-populasjoner uten en underliggende diagnose, og faktisk har 1/3 av pasientene med NOH ingen identifiserbar underliggende årsak (Robertson og Robertson, 1994).

Videre har det vært antatt at liggende hypertensjon i denne utvalgte pasientpopulasjonen skyldes gjenværende sympatisk tonus hos pasienter med intakte postganglionære sympatiske nerver. Omtrent 50 % av NOH-pasienter har assosiert liggende hypertensjon (Shannon et al., 2000), som hvis den forblir ubehandlet, kommer med sitt helt eget unike sett med kardiovaskulære komplikasjoner, slik som betydelig høyere venstre ventrikkelmasseindekser, spesifikke endeorganskader ( Vagaonescu et al., 2000), hjerteinfarkt og hjerneslag. Derfor står klinikere igjen med det utfordrende dilemmaet å finne en nesten umulig balanse mellom risikoen forbundet med liggende hypertensjon versus risikoen for plutselig hypotensjon ved stående og de tilhørende konsekvensene av fall, brudd og hodeskader som resulterer i mer umiddelbart sykelige hendelser. Medisiner som nitrater og andre antihypertensiva kan foreskrives, men bruken av dem er sterkt advart ettersom det er ganske hyppig at NOH-pasienter ofte er eldre og har nocturia, og som et resultat er ofte oppe hele natten. Andre alternativer som å heve sengehodet 4 tommer fra bakken for å redusere nyrehyperfusjon utgjør som et ekstra konservativt tiltak, men dette fungerer ikke som en behandling for liggende hypertensjon.

Derimot er melatonin et naturlig hormon som skilles ut av pinealkjertelen som svar på lite lys og er involvert i å opprettholde riktig døgnrytme og søvnmønster. Nylig har det imidlertid vært en økende kilde til litteratur som støtter melatonin som en viktig rolle i blodtrykkskontroll: i) Hos rotter, etter pinealektomi, er det tegn på vasokonstriksjon (Cunnane et al., 1980) og hypertensjon (Zanoboni) et al., 1978; Zanoboni og Zanoboni-Muciaccia, 1967). ii) Eksperimentell hypertensjon fremkalt via pinealektomi kan reverseres gjennom eksogen administrering av melatonin (Holmes og Sugden, 1976). iii) Kontinuerlig lyseksponering, resulterer i melatoninmangel, perifer vasokonstriksjon og hypertensjon (Briaud et al., 2004; Brown et al., 1991).

Derfor blir melatonin nå sett på som en ikke-tradisjonell antihypertensiv medisin hos pasienter med essensiell og nattlig hypertensjon. I en studie av 34 pasienter med nattlig hypertensjon, viste administrering av melatonin seg å ha en liten, men likevel signifikant, reduksjon i nattlige blodtrykksmålinger (Grossman et al., 2006). I disse studiene ble melatonin tatt i 3 eller 4 uker via en oral resept 1 time før sengetid. Dosen ble formulert som en kontrollert eller langsom frigjøring gjennom natten. I disse studiene var det et gjennomsnittlig systolisk blodtrykksfall på 6,5 mmHg og 4 mmHg diastolisk i liggende/nattblodtrykk. Selv om denne reduksjonen kanskje ikke virker signifikant, er den klinisk. I en studie av 2156 hypertensive pasienter, etter en median oppfølgingsperiode på 5,6 år, ble det funnet at kardiovaskulær risikojustering per 5 mmHg reduksjon av nattlig blodtrykk hos pasienter i alderen 55 år og over, var 0,92 (95 %CI0,88- 0,96) og per 5 mmHg reduksjon i nattlig diastolisk blodtrykk var 0,82 (95 %CI0,77-0,88). Nedgangen i gjennomsnittlig søvn-BP under oppfølging var mest signifikant assosiert med hendelsesfri overlevelse (Hermida et al., 2010). Hos kvinner reduserte en gjennomsnittlig reduksjon på 6 mmHg i diastolisk trykk den totale dødeligheten av vaskulær sykdom med 21 %, dødelig og ikke-dødelig hjerneslag med 42 %, og dødelig og ikke-dødelig koronar hjertesykdom med 14 % (Rich-Ewards et al., 1995) . For tiden består de poserte mekanismene til melatonin for redusert blodtrykk av både sentrale og perifere mekanismer (Capsoni et al., 1994; Pogan et al., 2002; Ray, 2003; Satake et al., 1991; Stankov et al., 1993 Weekley, 1993). Derfor er målene for den nåværende studien: 1. Identifiser NOH-pasienter som enten perifert intakt versus denervert postganglionisk sympatisk innervering for å hjelpe til med å identifisere en gruppe pasienter som potensielt er mer utsatt for liggende hypertensjon. 2. Administrer melatonin og overvåk dets effekt på liggende/nattlig blodtrykk hos pasienter med liggende hypertensjon, og 3. Undersøk de foreslåtte mekanismene til melatonin ved å sammenligne effektene hos pasienter med perifert intakte kontra denerverte sympatiske nerver.