Wpływ melatoniny na zmniejszenie nocnego nadciśnienia u pacjentów z neurogennym niedociśnieniem ortostatycznym

Neurogenna hipotonia ortostatyczna (NOH) jest stanem wyniszczającym związanym z obniżoną jakością życia, upośledzoną funkcją, a także jest niezależnym predyktorem śmiertelności (Bendini i in., 2007; Cordeiro i in., 2009; Rose i in., 2006). Klinicznie NOH definiuje się jako utrzymujące się obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (SBP) ≥30 mmHg w ciągu 3 minut od stania lub pochylenia głowy do góry do co najmniej 60 stopni na stole przechylnym (Freeman i in., 2011). W szczególności neurogenną HO można odróżnić od innych przyczyn niedociśnienia ortostatycznego, takich jak niedociśnienie spowodowane problemami endokrynologicznymi, uogólnione niskie ciśnienie krwi, mała objętość krwi itp., ponieważ NOH jest związany z dysfunkcją układu autonomicznego. W szczególności dysfunkcja regulacji odruchowej, w której pośredniczy współczulny układ nerwowy (Goldstein i Sharabi, 2009; Low i in., 2008).

Badania wskazują na specyficzną dysfunkcję obwodowych nerwów współczulnych w zaburzeniach towarzyszących NOH, takich jak zanik wielu układów (MSA), czysta niewydolność autonomiczna (PAF) i choroba Parkinsona (PD+NOH) (Imrich i in., 2009; Senard i in. ., 1993; Sharabi i in., 2006). W populacjach klinicznych NOH ze znanymi diagnozami, takimi jak MSA, PAF i PD+NOH, infuzje johimbiny były stosowane w celu wykrycia, czy zazwojowe nerwy współczulne są nienaruszone, czy odnerwione. Johimbina jest antagonistą receptorów alfa-adrenergicznych, który w zdrowych/nienaruszonych nerwach współczulnych powoduje wzrost uwalniania norepinefryny (NE) z nerwów współczulnych poprzez zwiększony odpływ neuronów współczulnych. NE jest naturalnym neuroprzekaźnikiem, który jest uwalniany, gdy współczulny układ nerwowy musi zwiększyć swoją aktywność. U osób z nienaruszonymi pozazwojowymi nerwami współczulnymi wlew johimbiny powoduje wzrost ciśnienia krwi, poziomów tętniczego NE i tętna, ze spadkiem przepływu krwi w przedramieniu wskazującym na zwężenie naczyń. W przeciwieństwie do pacjentów z odnerwieniem współczulnym, te odpowiedzi są osłabione (Senard i in., 1993; Shannon i in., 2000; Sharabi i in., 2006). Jednak w tych badaniach populacja kliniczna składała się z MSA, PAF i PD+NOH. Niewiele badań przeprowadzono w populacjach NOH bez podstawowej diagnozy, aw rzeczywistości 1/3 pacjentów z NOH nie ma możliwej do zidentyfikowania przyczyny (Robertson i Robertson, 1994).

Ponadto postawiono hipotezę, że nadciśnienie w pozycji leżącej w tej wybranej populacji pacjentów jest spowodowane resztkowym napięciem współczulnym u pacjentów z nienaruszonymi pozazwojowymi nerwami współczulnymi. Około 50% pacjentów z NOH ma współistniejące nadciśnienie w pozycji leżącej (Shannon i wsp., 2000), które nieleczone wiąże się z własnym, unikalnym zestawem powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak znacznie wyższe wskaźniki masy lewej komory, specyficzne uszkodzenie narządów końcowych ( Vagaonescu i in., 2000), zawał serca i udar. W związku z tym klinicyści stoją przed trudnym dylematem znalezienia niemal niemożliwej równowagi między ryzykiem związanym z nadciśnieniem w pozycji leżącej a ryzykiem nagłego niedociśnienia podczas stania i związanymi z tym konsekwencjami upadków, złamań i urazów głowy, prowadzących do natychmiastowych zdarzeń chorobowych. Leki, takie jak azotany i inne leki przeciwnadciśnieniowe, mogą być przepisywane, jednak ich stosowanie jest bardzo ostrożne, ponieważ dość często pacjenci z NOH są często starsi i mają nokturię, w wyniku czego często budzą się przez całą noc. Inne opcje, takie jak podniesienie wezgłowia łóżka o 4 cale od ziemi w celu zmniejszenia hiperperfuzji nerek, stanowią dodatkowy środek zachowawczy, jednak nie działa to jako leczenie nadciśnienia w pozycji leżącej.

Natomiast melatonina jest naturalnym hormonem wydzielanym przez szyszynkę w odpowiedzi na słabe oświetlenie i bierze udział w utrzymaniu prawidłowych rytmów dobowych i wzorców snu. Jednak ostatnio pojawiło się coraz więcej publikacji potwierdzających, że melatonina odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu ciśnienia krwi: i) U szczurów po szyszynce istnieją dowody na zwężenie naczyń (Cunnane i in., 1980) i nadciśnienie (Zanoboni i in., 1978; Zanoboni i Zanoboni-Muciaccia, 1967). ii) Eksperymentalne nadciśnienie wywołane wycięciem szyszynki można odwrócić poprzez egzogenne podawanie melatoniny (Holmes i Sugden, 1976). iii) Ciągła ekspozycja na światło powoduje niedobór melatoniny, zwężenie naczyń obwodowych i nadciśnienie (Briaud i in., 2004; Brown i in., 1991).

Dlatego melatonina jest obecnie postrzegana jako nietradycyjny lek przeciwnadciśnieniowy u pacjentów z samoistnym i nocnym nadciśnieniem tętniczym. W badaniu 34 pacjentów z nocnym nadciśnieniem podawanie melatoniny wykazało nieznaczne, ale znaczące zmniejszenie nocnych pomiarów ciśnienia krwi (Grossman i in., 2006). W tych badaniach melatoninę przyjmowano przez 3 lub 4 tygodnie na receptę doustną 1 godzinę przed snem. Dawka została sformułowana jako kontrolowane lub powolne uwalnianie przez całą noc. W badaniach tych obserwowano średni spadek ciśnienia skurczowego o 6,5 mmHg i rozkurczowego o 4 mmHg przy ciśnieniu krwi w pozycji leżącej/nocnej. Chociaż ta redukcja może nie wydawać się znacząca, jest kliniczna. W badaniu z udziałem 2156 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po medianie okresu obserwacji wynoszącej 5,6 roku, stwierdzono, że korekta ryzyka sercowo-naczyniowego na obniżenie nocnego ciśnienia krwi o 5 mm Hg u pacjentów w wieku 55 lat i starszych wyniosła 0,92 (95% CI0,88- 0,96) a obniżenie nocnego rozkurczowego ciśnienia krwi o 5 mmHg wynosiło 0,82 (95% CI 0,77-0,88). Spadek średniego BP podczas snu podczas obserwacji był najbardziej istotnie związany z przeżyciem wolnym od zdarzeń (Hermida i in., 2010). U kobiet średni spadek ciśnienia rozkurczowego o 6 mm Hg znacznie zmniejszył ogólną śmiertelność z powodu chorób naczyniowych o 21%, udar śmiertelny i niezakończony zgonem o 42% oraz chorobę niedokrwienną serca prowadzącą do zgonu i niezakończoną zgonem o 14% (Rich-Ewards i in., 1995). . Obecnie zakładane mechanizmy melatoniny do obniżenia ciśnienia krwi obejmują zarówno mechanizmy ośrodkowe, jak i obwodowe (Capsoni i in., 1994; Pogan i in., 2002; Ray, 2003; Satake i in., 1991; Stankov i in., 1993 ;Weekley, 1993). Dlatego cele obecnego badania są następujące: 1. Identyfikacja pacjentów z NOH jako mających obwodowo nienaruszone lub odnerwione zazwojowe unerwienie współczulne, aby pomóc zidentyfikować grupę pacjentów potencjalnie bardziej podatnych na nadciśnienie w pozycji leżącej. 2. Podawać melatoninę i monitorować jej wpływ na ciśnienie krwi w pozycji leżącej/nocnej u pacjentów z nadciśnieniem w pozycji leżącej oraz 3. Zbadać proponowane mechanizmy działania melatoniny, porównując jej działanie u pacjentów z obwodowo nienaruszonymi i odnerwionymi nerwami współczulnymi.