Perioperatives Ipilimumab+Nivolumab und Kryoablation bei Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Frauen ab 18 Jahren
• Bestätigte histologische Diagnose eines invasiven Karzinoms der Brust
• Pathologische Bestätigung des invasiven Karzinoms (gemeldet oder beantragt und ausstehend)
• ER-, PR- und HER2-negativ im Außen- oder Cedars-Sinai-Biopsiebericht, wobei ER- und PR-negativ als Färbung definiert sind, die in ≤ 10 % der invasiven Krebszellen durch IHC vorhanden ist, und HER2-negativ als IHC 0-1+ oder FISH definiert ist
• Operierbarer Tumor mit einem maximalen Durchmesser von ≥ 1,0 cm
• Jeder Knotenstatus
• Multifokale und multizentrische Erkrankungen sind zulässig.
• Synchroner bilateraler invasiver Brustkrebs ist zulässig
• Kein Hinweis auf Fernmetastasen
• Totale Mastektomie oder Lumpektomie geplant
• Tumor geeignet für Kryoablation, wie von einem Studienradiologen bestimmt
• ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1.
• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:
• Weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
• Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl ii. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl iii. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten): Weibliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg /dl
• AST/ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen)
• Keine Vorgeschichte von bekanntem HIV
• Keine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C in der Vorgeschichte
• Frauen im gebärfähigen Alter** (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab und Ipilimumab benötigen, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten)
• Frauen dürfen nicht stillen
• Bereit, sich an den Studienbesuchsplan und die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen zu halten.

• Die vorherige Verabreichung einer Checkpoint-Blockade ist mit einer Auswaschfrist von 3 Wochen zulässig

  • "Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert.

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die Nivolumab und Ipilimumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese und Begleiterkrankungen

  • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
  • Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von UE verschleiert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem oder schlecht kontrolliertem Durchfall verbunden ist.

• Verbotene Behandlungen und/oder Therapien

  • Chronischer Gebrauch von Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikosteroiden (zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen). Kurze Perioden der Anwendung von Steroiden, beispielsweise zur Behandlung chemotherapieassoziierter Toxizitäten, sind erlaubt. Die Verwendung von Kortikosteroiden in der Studie ist zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) und anderen Erkrankungen, einschließlich Nebenniereninsuffizienz, erlaubt.
  • Jede nicht-onkologische Lebendimpfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Ipilimumab-Dosis.
  • Frühere Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen vor Ipilimumab/Nivolumab