Eine Biomarker-Studie zu Palbociclib + Fulvestrant für postmenopausale Frauen der zweiten und dritten Linie mit fortgeschrittenem hr+/her2- Brustkrebs (PALPETBIO)

Einschlusskriterien:

1. Frauen ab 18 Jahren, die entweder:

   • Postmenopausal, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
   • Alter > 60 Jahre;
   • Alter <60 Jahre und Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; und Serumspiegel von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon (FSH) innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen;
   • Dokumentierte bilaterale Ovarektomie;
   • Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen.
2. Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose von Brustkrebs mit Hinweis auf eine metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
3. Dokumentation eines ER-positiven und/oder PR-positiven Tumors (> 10 % positive gefärbte Zellen) basierend auf der letzten Tumorbiopsie unter Verwendung eines Assays, das den lokalen Standards entspricht.

4. Dokumentierter HER2-negativer Tumor basierend auf lokalen Tests bei der letzten Tumorbiopsie:

   Ein HER2-negativer Tumor wird als Immunhistochemie-Score 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH) bestimmt, definiert als ein HER2/CEP17-Verhältnis < 2 oder für die Einzelsondenbewertung eine HER2-Kopienzahl < 4.

5. Die Patienten müssen folgende Kriterien für eine vorangegangene Therapie erfüllen:

   • Fortschreiten während oder innerhalb von 1 Monat nach dem Ende einer vorherigen Aromatasehemmertherapie bei fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs, falls postmenopausal.
   • Eine vorangegangene Chemotherapie für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen ist zusätzlich zur endokrinen Therapie als Erhaltungstherapie erlaubt.
   • Endokrine Therapie erforderlich ist die neueste Behandlung.
   • Die Patienten hätten mit EVEROLIMUS behandelt werden können
6. Sofern dies nicht durch örtliche Vorschriften verboten ist, müssen alle Patienten zustimmen, eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebebiopsie bereitzustellen und verfügbar zu haben, die zum Zeitpunkt der Vorstellung mit rezidivierender oder metastasierter Erkrankung entnommen wurde. Eine gefrorene De-novo-Gewebebiopsie ist bei Einschluss und Progression in eine viszerale, Haut- oder Lymphknotenläsion erforderlich

7. Patient muss messbare Läsionen haben (gemäß RECIST 1.1)

   • Patienten mit ausschließlich osteoblastischen Knochenläsionen sind nicht geeignet

8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Patienten müssen mit Palbociclib+Fulvestrant entsprechend ihrer Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) behandelt werden, die unten zur Erinnerung beschrieben wird:

   Angemessene Organ- und Markfunktion definiert wie folgt:

   • ANC >1.500/mm3 (1,5 x 109/l);
   • Blutplättchen >100.000/mm3 (100 x 109/l);
   • Hämoglobin > 9 g/dl (90 g/l);
   • Serum-Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 60 ml/min, berechnet nach dem Standardverfahren der Einrichtung;
   • Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN (< 3 ULN bei Gilbert-Krankheit);
   • AST und/oder ALT < 3 x ULN (< 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind);
   • Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN (< 5 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind).
10. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE-Grad <1 des National Cancer Institute (NCI) (außer Alopezie).
11. Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
12. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
13. Krankenversicherte Patienten

Ausschlusskriterien:

1. Eine vorherige Behandlung mit Cyclin-abhängigen Kinase (CDK)-Inhibitoren oder Fulvestrant ist nicht zulässig. Eine vorherige Behandlung mit Everolimus ist zulässig.
2. Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer viszeraler Ausbreitung, bei denen kurzfristig ein Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen besteht (einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung).
3. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie definitiv behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation) und mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme ohne Antikonvulsiva und Steroide klinisch stabil sind.
4. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.

5. Patient mit mindestens einem der unten zur Erinnerung beschriebenen Kriterien, um Palbociclib und/oder Fulvestrant nicht zu erhalten:

   • aktuelle Einnahme von Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, Arzneimittel, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, und Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern.
   • größerer chirurgischer Eingriff, Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüfpräparate oder andere Krebstherapien innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks erhalten haben, kommen unabhängig vom Zeitpunkt der Strahlentherapie nicht in Frage.
   • QTc-Intervall > 480 ms (basierend auf dem Mittelwert der Dreifach-EKGs), Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.
   • eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE-Grad <2, Vorhofflimmern jeden Grades, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult, einschließlich vorübergehend ischämischer Anfall oder symptomatische Lungenembolie.
   • Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Palbociclib erheblich verändern kann, wie z. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder Durchfall vom CTCAE-Grad >1.
   • vorherige hämatopoetische Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
   • bekannte Anomalien der Blutgerinnung wie z. B. Diatheseblutungen oder Behandlung mit Antikoagulanzien, die intramuskuläre Injektionen von Fulvestrant ausschließen.
   • bekannte oder mögliche Überempfindlichkeit gegen Fulvestrant oder einen der Hilfsstoffe von Palbociclib.
   • bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
6. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten, oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Palbociclib+Fulvestrant verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse und die Beurteilung beeinträchtigen können des Prüfarztes, würde den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
7. Patienten, die Mitarbeiter des Prüfzentrums sind, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen, Mitarbeiter des Standorts, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Patienten, die Mitarbeiter von Pfizer sind, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
8. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) (Phasen 1-4) innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die aktuelle Studie.